Promovendus: Drs J.J. Regieli, arts
Promotie-datum: 24 september 2009
Promotoren: Prof.dr. Y. van der Graaf, klinisch epidemioloog
Prof.dr. D.E. Grobbee, klinisch epidemioloog
Prof.dr. P.A. Doevendans, cardioloog
Afdeling: Julius Centrum, Universitair Medisch Centrum Utrecht
Context van de studie:
De effecten van vaatvernauwing door coronaire atherosclerose zijn een belangrijke belasting voor de volksgezondheid. In 2003 was ischemische hartziekte in Nederland de geregistreerde doosdoorzaak van 15,536 mensen waarvan 2646 jonger dan 65 jaar. Deze telling wordt nog onderschat omdat onverklaarde dood niet zelden de eerste uiting blijkt van deze ziekte. Een van de grootste uitdagingen is het voorspellen van het individuele risico op ischemische hartziekte, om hoog-risico individuen in een vroeg stadium te kunnen traceren en met preventiemaatregelen te behoeden voor deze aandoening.
Bij het ontstaan van locale vaatvernauwing heeft het vaatstelsel een aanpassend vermogen middels het aanspreken van een alternatieve bloedvoorziening via vaatverbindingen (collateralen) die vernauwingen overbruggen. De mate van aanpassend vermogen varieert tussen mensen. Theoretisch zou een grotere aanpassingscapaciteit zich moeten vertalen in een gunstige prognose met betere levensverwachting en minder symptomen van ziekte. Deze gunstige invloed is echter nog niet onomstotelijk aangetoond. Het is verder nog niet bekend met welke persoonskenmerken dit aanpassend vermogen samenhangt. Eerder onderzoek wees uit dat roken en alcoholinname, hypertensie en diabetes onvoldoende verklaring geven voor deze verschillen. Waarschijnlijk kan een betere verklaring worden gevonden in genetische variatie. Uit onderzoek in andere species, is gebleken dat collateralen ontstaan door volgroeien van een bestaand netwerk van vaatverbindingen dat al in het embryo was aangelegd. Genen kunnen op tweeërlei manieren dit mechanisme beïnvloeden. Ten eerste door beïnvloeding van aanleg van het bestaande netwerk waaruit collateralen worden aangesproken. Ten tweede door beïnvloeding van het proces waardoor collateralen worden gerekruteerd als respons op pathofysiologische effecten van atherosclerose. Vooralsnog is er geen onderzoek uitgevoerd gericht op de hierbij betrokken genen. Het huidige onderzoeksproject is een logisch vervolg op inzichten uit pre-klinisch en klinisch onderzoek. Het beoogt de genen te identificeren die samenhangen met het vermogen om collaterale vaten te rekruteren, en de gunstige invloed van dit aanpassend vermogen te onderzoeken bij patiënten met coronaire atherosclerose.
Vraagstellingen:
- Zijn er genetische factoren die invloed hebben op het vermogen om collaterale vaatvoorziening te vormen bij patiënten met coronaire atherosclerose, en welke genen zijn hierbij betrokken ?
- Wat is het verschil in prognose van patiënten met coronaire atherosclerose, met een goed vermogen om collaterale vaatvoorziening aan te spreken, ten opzichte diegenen met een slecht vermogen hiertoe ?
Methode:
Met de gegevens van 1000 SMART patiënten die verwezen zijn voor een dotterbehandeling in het UMCU, zullen analyses worden verricht. De mate van coronaire atherosclerose en de mate van collaterale vaatvoorziening zijn adequaat gekwantificeerd door middel van coronair-angiografie. In DNA van deze patiënten zal een genetische scan worden verricht, om relevante regio’s in de DNA code te herkennen. Uit deze DNA regionen die herkend worden, zullen kandidaat-genen naar voren komen. Vervolgens zal worden onderzocht of in de deze kandidaat-genen, variaties in de genetische code een samenhang hebben met het aanpassende vermogen van collateralen. Naast het materiaal van SMART patienten, zal dit onderzoek worden uitgebreid met een andere reeds bestaande populatie patiënten buiten de SMART studie om.
Verwachte opbrengst: Inzicht in de persoonskenmerken die een lage aanpassingscapaciteit van de circulatie weerspiegelen, kan een bijdrage leveren aan het traceren van individuen met een kwetsbaar vaatstelsel en met een hoog risico op het (hernieuwd) ontwikkelen van ischemische hartziekte. Kennis over genetische aanleg voor collaterale bloedvaten, kan tevens nieuwe behandelingen mogelijk maken, die kunnen worden ingezet bij de behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor (hernieuwde) bypass-operatie of dotterbehandeling. Gedacht moet dan worden aan gentherapie of therapie met groeifactoren, waardoor nieuwe bloedvoorziening kan worden bereikt.