Het Joubert syndroom in Nederland: klinische en genetische aspecten. (samenvatting onderzoeksprotocol)
Onderstaand onderzoeksprotocol werd in 2003 ingediend en goedgekeurd bij de medisch ethische toetsingscommissie (METC) van het UMC Utrecht en de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Een deel van de informatie over het Joubert syndroom is inmiddels verouderd!
Het Joubert syndroom (JBS) is een mentale retardatiesyndroom dat zich kenmerkt door hypotonie, ataxie, typische oogverschijnselen (oculomotore apraxie, colobomen en retinitis pigmentosa), cerebellaire afwijkingen en in een deel van de patiënten cysteuse nierafwijkingen. De aandoening is klinisch zeer heterogeen. De overerving lijkt in de meeste gevallen autosomaal recessief te zijn, maar in een klein deel van de patiënten is er mogelijk sprake van geslachtsgebonden overerving. Er zijn nog geen genen bekend voor JBS. Wel zijn er al duidelijke aanwijzingen voor genetische locus heterogeniteit (eenzelfde ziektebeeld kan veroorzaakt worden door afwijkingen in een van twee of meer genen). In een klein deel van de patiënten vond men middels koppelingsonderzoek aanwijzingen voor een genlocus op chromosoom 9q34.
De diagnose kan tot dusverre alleen op klinische gronden worden gesteld. Er zijn vooralsnog geen mogelijkheden voor DNA diagnostiek, prenatale diagnostiek, dragerschapsonderzoek of pre-implantatie diagnostiek. Soms kan met echo-onderzoek tijdens de zwangerschap met een verhoogd herhalingsrisico een aanwijzing voor de diagnose worden gevonden, maar normale echobevindingen sluiten de diagnose niet uit.
De prevalentie van de aandoening is onbekend. Meer dan 300 patiënten zijn wereldwijd beschreven. Eén van de onderzoekers (DL) heeft de eerste in Nederland bekende patiënt in 1980 beschreven. De Nederlandse populatie is nog niet onderzocht. Onze schatting is dat het gaat om minimaal 20-40 patiënten geboren sinds 1980.
Het onderzoek beoogt de volgende vragen te beantwoorden:
- Hoe vaak komt Joubert syndroom voor in Nederland?
- Onderscheidt de Nederlandse populatie zich van de in de literatuur beschreven populatie(s); zijn er klinische subtypen te onderscheiden?
- Wat is de overervingsmodus in de Nederlandse populatie? Zijn er aanwijzingen voor een geslachtsgebonden overervende vorm of andere overervingsmodi, naast autosomaal recessieve overerving?
- Wat is/zijn de dragerschapfrekwentie(s) in Nederland?
- Koppelen (een deel van de) Nederlandse families met het locus op chromosoom 9q34?
- Zijn er kandidaatgenen in deze regio, en worden hierin mutaties gevonden?
- Zijn er andere loci en genen identificeerbaar?
De opzet van het onderzoek is als volgt:
- Mogelijke behandelaars wordt gevraagd om anoniem (onder vermelding van geslacht, geboortedatum en ethnische achtergrond) aan te geven welke JBS patiënten bij hen bekend zijn en om in tweede instantie de ouders van deze patiënten te benaderen via een brief.
- De ouders zal per brief worden gevraagd om toestemming te geven voor het opvragen van medische informatie, en om stamboomgegevens te leveren. Daarnaast wordt hen verzocht of ze mee willen werken aan bloedafname bij de patiënt, henzelf en eventuele gezonde siblings , en of ze eenmalig naar de afdeling willen komen voor lichamelijk onderzoek bij de patiënt. Het staat betrokkenen vrij om al dan niet aan een, meer of alle onderdelen mee te werken.
- Vervolgens zullen de medische gegevens worden geëvalueerd, en de geboorteprevalentie berekend. D.m.v. genealogisch onderzoek en segregatie analyse wordt de overervingsmodus onderzocht. Het research DNA laboratorium van de Divisie Biomedische Genetica zal koppelingsonderzoek met het locus op chromosoom 9q34 verrichten. Afhankelijk van het patiëntenmateriaal en van financiering zal een poging gedaan worden om vervolgens genen te identificeren die betrokken zijn bij de aandoening, eventueel in samenwerking met een internationale onderzoeksgroep. Het patiëntgebonden deel van het onderzoek zal naar schatting 3 tot 12 maanden in beslag nemen. De duur van de analyse van gegevens en het DNA onderzoek is minstens 1 tot 2 jaar. Voor verslaglegging wordt gerekend op een jaar. Betrokkenen worden desgewenst van de algemene resultaten middels een verslag en met betrekking tot individuele bevindingen middels reguliere klinisch genetisch zorg op de hoogte gebracht.
Het volledige onderzoeksprotocol kunt u hieronder downloaden.