Nieuws en Trials

Nieuws

Op 13 november 2009 is Jikke-Mien Niermeijer gepromoveerd op “Prognosis and treatment of polyneuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy”. In haar dissertatie staat een model voor het voorspellen van het risico op het ontstaan van een handicap bij patiënten met MGUS. De volgende drie risicofactoren werden onderzocht:

• Aanwezigheid van MAG-antistoffen
• Demyelinisatie op het EMG
• Leeftijd bij het ontstaan van de ziekte

Voor meer informatie en het gebruik van de risico-calculator klik op Risk calculator  

CIAP onderzoek

Voorkomen en verschijnselen
Polyneuropathie is een veelvoorkomende aandoening van de zenuwen in de armen en benen. Hoe vaak CIAP voorkomt is niet exact bekend. De verschijnselen van polyneuropathie beginnen meestal in de voeten, maar kunnen zich uitbreiden naar de onderbenen of handen, en bestaan uit een veranderd gevoel en soms ook een verminderde kracht. Er zijn heel veel verschillende oorzaken voor polyneuropathie, waarvan suikerziekte, overmatig alcoholgebruik en vitaminegebrek de bekendste zijn. Het opsporen van de oorzaak van de polyneuropathie is dus belangrijk, maar bij 10-35% van de mensen wordt er geen oorzaak gevonden ondanks uitgebreid onderzoek. In dat geval kan de diagnose ‘chronische idiopathische axonale polyneuropathie’ (CIAP) worden gesteld. Hoe vaak CIAP voorkomt is niet exact bekend.

Ontstaan
Het is ook onbekend hoe CIAP ontstaat, maar in zenuwweefsel van patiënten met CIAP zijn veranderingen in hele kleine bloedvaatjes (‘microvasculaire afwijkingen’) aangetoond. Vergelijkbare microvasculaire afwijkingen (bijv. in het netvlies) zijn geassocieerd met o.a. verstoorde suikerstofwisseling en hoge bloeddruk, die samen met overgewicht en verstoorde vetstofwisseling het ‘metabool syndroom’ vormen. Of er een relatie bestaat tussen het metabool syndroom en CIAP is onduidelijk. Behalve het metabool syndroom, zijn chronische obstructieve longaandoeningen (COPD), blootstelling aan toxische stoffen of alcohol, subtiel vitamine B12 gebrek, en vitamine B6 toxiciteit door voedingssupplementen mogelijk geassocieerd met CIAP.

Onderzoeksdoelstellingen
De doelstellingen van het beoogde onderzoek zijn: 

1. Vaststellen of CIAP vaker voorkomt bij mensen met het metabool syndroom en welke van de componenten van het metabool syndroom (overgewicht, verstoorde suiker- of vetstofwisseling, hoge bloeddruk) de belangrijkste bepalende factoren zijn, indien er een relatie bestaat tussen CIAP en het metabool syndroom. 
2. In kaart brengen of chronische obstructieve longaandoeningen (COPD), blootstelling aan toxische stoffen of alcohol, subtiel vitamine B12 gebrek, en vitamine B6 toxiciteit geassocieerd zijn met CIAP. 
3. Bepalen hoe vaak CIAP voorkomt in de algemene bevolking. Het onderzoek zal gedurende 3 jaar in het Universitair Medisch Centrum Utrecht plaatsvinden bij 500 patiënten met CIAP en 500 controlepersonen;

Dit onderzoek wordt gefinancierd door het Prinses Beatrix Fonds (www.prinsesbeatrix.nl).

MGUS onderzoek

Klinische en immunologische evaluatie van patiënten met polyneuropathie en IgM paraproteinemie (IgM MGUS) 

Polyneuropathie is een aandoening van de zenuwen, en wordt gekenmerkt door gevoelsstoornissen in voeten, onderbenen en handen met balansproblemen en zwakte van de benen en handen. ‘Polyneuropathie met IgM paraproteinemie’ (IgM MGUS) is een vorm van polyneuropathie die wordt veroorzaakt door een te hoge concentratie van IgM eiwit in het bloed. IgM is een antistof die door witte bloedcellen in te grote hoeveelheden wordt gemaakt, en daardoor kan neerslaan in zenuwen. Hierdoor kan zowel de binnenbaan (de zenuw zelf, het axon) als ook het omhulsel (de isolatielaag, de myelineschede) worden beschadigd. Bij een deel van de patiënten met IgM MGUS kan worden aangetoond dat het IgM bindt aan structuren die in zenuwen voorkomen zoals het MAG, sulfatide, SPGP, of gangliosiden. Waarschijnlijk veroorzaakt het IgM na binding aan de zenuwen een ontstekingsreactie die tot schade van de zenuwen en daardoor tot uitval leidt. In het verleden is met verschillende soorten medicijnen, in het bijzonder cytostatica (=chemotherapie), geprobeerd de ziekte af te remmen, echter met wisselend resultaat. Mogelijk zijn de witte bloedcellen die het schadelijke IgM maakt niet gevoelig voor deze behandeling.

Een alternatieve verklaring is dat voor verschillende vormen van IgM MGUS (MAG, ganglioside, meedoen axon of myelineschede etc.) verschillende behandelingen moeten worden gegeven, of dat bij behandeling niet leidt hetzelfde resultaat mag worden verwacht in deze verschillende groepen patiënten. Dit jaar is echter voor het eerst een studie verschenen die laat zien dat het middel Rituximab, dat specifiek een bepaald soort witte bloedcellen (de zogenaamde B-cel) verwijdert die antistoffen maken, bij ongeveer 30% van patiënten met IgM MGUS leidt tot verbetering. Waarom de andere 70% van de patienten niet reageert op de behandeling is onbekend.

Deze studie wil alle patiënten met IgM MGUS in Nederland in een periode van 2 jaar in kaart brengen. Karakteristieken als ziekteduur, ernst van de ziekte, zwakte, mate van gevoelsstoornissen, handicap, plaats van beschadiging van de zenuw zullen worden gedocumenteerd. Daarnaast zal het afweersysteem dat bij het ontstaan van deze ziekte een cruciale rol speelt in detail worden onderzocht. De verzamelde informatie kan daarna gebruikt worden voor onderzoek naar werkzame behandelingen.

MMN onderzoek

Multifocale motorische neuropathie (MMN) is een aandoening van de motorische zenuwen. Patiënten met deze aandoening bemerken geleidelijk toenemende, vaak asymmetrische zwakte van de ledematen, vooral van de armen. De oorzaak van deze ziekte is onbekend. Er zijn echter sterke aanwijzingen dat het afweersysteem een rol speelt in het ontstaan van deze ziekte. In bloed van MMN patiënten worden vaak antistoffen gericht tegen ‘GM1’ gevonden; dit is een met suikergroepen behangen vetachtig bestanddeel van overwegend motorische zenuwen. Waarschijnlijk spelen deze antistoffen een rol in het ontstaan van de ziekte MMN, door aan het GM1 in motorische zenuwen te binden. Vervolgens kan het een eiwitsysteem in het bloed, het zogenaamde complementsysteem, activeren.

De behandeling van MMN patienten bestaat meestal uit het geregeld intraveneus (in een ader) toedienen van antistoffen (‘IVIg’) van gezonde bloeddonoren. Het werkingsmechanisme van deze behandeling is onbekend, maar er zijn aanwijzingen dat IVIg vooral de activiteit van het complementsysteem afremt. Deze behandeling is erg kostbaar, en er zijn geen goede gegevens bekend over de optimale dosering van IVIg.
Het huidige onderzoeksproject heeft als doel om de oorzaak van MMN verder te bestuderen, en de behandeling te optimaliseren. Het voorkomen van antistoffen tegen GM1 en verwante structuren zal in detail worden bestudeerd. Het ontstaan van deze antistoffen zou het gevolg kunnen zijn van een (onopgemerkte) infectie met bacteriën, die GM1-achtige structuren tot expressie brengen. Dit mechanisme, dat bekend is onder de naam ‘moleculaire mimicry’, ligt ten grondslag aan het Guillain-Barré syndroom, een aan MMN verwante aandoening. Het daadwerkelijk aantonen van een onderliggende bacteriële infectie zou de weg openen naar behandeling van MMN met antibiotica.

CIDP en MMN onderzoek

Dit onderzoek gaat over zenuwgeleiding bij chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) en multifocale motorische neuropathie (MMN). Bij ziekten van de zenuwen kunnen in het algemeen twee zaken mis gaan. Ten eerste kunnen de zenuwvezels zelf verloren gaan; dit heet axonale degeneratie. Ten tweede kan de isolerende laag om de zenuwvezel verloren gaan; dit heet demyelinisatie. Door demyelinisatie kan het gebeuren dat de signaalgeleiding langs een zenuwvezel gestoord is, dit noemen we geleidingsblokkade.

Geleidingsblokkade komt veelvuldig voor bij CIDP en MMN, maar waarschijnlijk is demyelinisatie niet de enige oorzaak. In beschadigde zenuwen, zoals bij MMN en CIPD, lijkt geleidingsblokkade ook te ontstaan (1) bij aanspannen van spieren die door de desbetreffende zenuw worden aangestuurd en (2) door afkoeling van de zenuw. Bij beide processen lijkt een ‘pomp’ in de celwand van de zenuwvezel een belangrijke rol te spelen. Deze processen zijn op dit ogenblik niet voldoende bewezen, maar zij zouden vaak gehoorde klachten over spierzwakte na inspanning en bij koude kunnen verklaren.

De spierzwakte bij zowel CIDP als MMN kan vaak met succes worden behandeld met immuunglobulines, maar een langzame achteruitgang wordt meestal niet voorkomen. Er zijn sterke aanwijzingen dat dit wordt veroorzaakt door geleidingsblokkade die uitmondt in axonale degeneratie.

Het doel van dit project is om te onderzoeken welke processen leiden tot geleidingsblokkade bij CIDP en MMN. Hierbij zullen wij de kracht, zenuwgeleiding en zenuwprikkelbaarheid meten, zowel na inspanning als na blootstelling aan koude. Als we beter begrijpen hoe geleidingsblokkade ontstaat, kunnen we in de toekomst mogelijk een behandeling ontwikkelen voor MMN en CIDP die geleidingsblokkade, axonale degeneratie en daarmee onbehandelbare spierzwakte voorkomt.