Darmkanker herprogrammeren: team REWIRE-CAN
Madelon Maurice, hoogleraar en onderzoeker aan het Center for Molecular Medicine UMC Utrecht en het Oncode Institute, is één van de zeven hoofdonderzoekers van het internationale onderzoeksteam REWIRE-CAN. Samen met onderzoekers uit het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten ontvangt zij een prestigieuze Cancer Grand Challenge (CGC)-beurs van maximaal 25 miljoen pond gedurende circa vijf jaar, om een radicale nieuwe aanpak voor darmkanker te ontwikkelen.
Darmkanker is de op één na meest voorkomende oorzaak van sterfte door kanker, en vooral onder jonge volwassenen neemt het aantal diagnoses toe. “Niet alle tumoren reageren goed op bestaande therapieën, zoals chemotherapie en gerichte behandelingen”, vertelt Maurice. “Dit komt doordat kankercellen hun eigen groeisignalen zorgvuldig afstemmen: ze creëren een optimale hoeveelheid signalering die hun groei en overleving bevordert. Wetenschappers noemen dit ook wel de Goudlokje-toestand, naar het gelijknamige sprookje. Niet te veel, niet te weinig, maar precies goed.”
Hyperactivatie
Tot nu toe richtte wetenschappelijk onderzoek zich vooral op het remmen van deze signalen, met het idee dat het blokkeren van groeisignalen de tumor zou laten stoppen met groeien. Maurice: “Dat werkt gedeeltelijk, maar een aanzienlijk deel van de patiënten ontwikkelt resistentie of reageert helemaal niet op een behandeling. Sommige kankercellen kunnen zelfs in een soort slaapstand gaan, waardoor ze de behandeling tijdelijk ‘ontlopen’ en later weer actief worden.”
Het REWIRE-CAN-team kiest daarom voor een heel andere strategie: hyperactivatie van signaleringsroutes. In plaats van signalen te blokkeren, gaan de onderzoekers de bestaande groeisignalen in kankercellen juist overactiveren. Dit kan ertoe leiden dat de cellen overbelast raken en afsterven, of dat ze worden teruggeduwd in een staat waarin ze wél gevoelig zijn voor bestaande behandelingen. “Eerste resultaten laten zien dat kankercellen vaak gevoeliger zijn voor overactivering dan gezonde cellen”, zegt Maurice. “Door signaleringsroutes gecontroleerd te versterken, kunnen we de kankercellen weer behandelbaar maken. Dit is een heel ander perspectief dan we gewend zijn in kankeronderzoek.”
Miniatuurtumoren
Een belangrijke pijler van het onderzoek is het gebruik van organoïden, miniatuurtumoren die in het lab worden gekweekt uit weefsels van patiënten. Maurice: “We hebben gezamenlijk een groot aantal organoïden verzameld, afkomstig van primaire tumoren en uitzaaiingen, van verschillende subtypes darmkanker. Deze modellen maken het mogelijk om behandelingen in een gecontroleerde omgeving te testen voordat we ze bij dieren of mensen gaan onderzoeken.”
De onderzoekers testen op organoïden combinaties van activatoren en bestaande therapieën om te bepalen wat het meest effectief is. Daarbij meten ze niet alleen celgroei, maar ook genetische veranderingen, eiwitproductie en metabolisme. “Zo kunnen ze precies uitzoeken welke patiënten waarschijnlijk het meeste baat hebben bij de behandeling”, legt Maurice uit.
Het uiteindelijke doel is om de ontdekkingen te vertalen naar de kliniek. Maurice benadrukt dat er nog veel stappen nodig zijn voordat dit bij mensen kan worden toegepast. “We moeten zorgvuldig onderzoeken welke doseringen veilig zijn, welke combinaties werken en welke patiënten het meest profiteren. Maar het is ons doel om uiteindelijk een trial te kunnen doen bij patiënten met therapieresistente darmkanker.”
Samenwerking
REWIRE-CAN brengt onderzoekers uit het Verenigd Koninkrijk, Nederland en de Verenigde Staten samen, met experts in kankerbiologie, chemische ontwikkeling, klinisch onderzoek en medicijnscreening. Maurice’s expertise ligt in de WNT-signaleringsroute, die bij 90% van de darmkankerpatiënten ontregeld is. Vanuit haar werk bij het Oncode Institute levert zij een belangrijke bijdrage aan de ontwikkeling van nieuwe activatoren en behandelstrategieën binnen het REWIRE-CAN team. Laigo Bio, het spin-offbedrijf dat ze mede heeft opgericht, zal als samenwerkingspartner aan het project deelnemen.
| Team REWIRE-CAN Geleid door Bart Vanhaesebroeck | Instelling | Land |
|---|---|---|
| Bart Vanhaesebroeck | UCL | Verenigd Koninkrijk |
| Karuna Ganesh | MSKCC | Verenigde Staten |
| Smita Krishnaswamy | Yale University | Verenigde Staten |
| Vivian Li | Francis Crick Institute | Verenigd Koninkrijk |
| Madelon Maurice | UMC Utrecht | Nederland |
| William Sellers | Broad Institute | Verenigde Staten |
| Chris Tape | UCL | Verenigd Koninkrijk |
| Steve Wedge | Cancer Research Horizons | Verenigd Koninkrijk |
| Roger Williams | MRC LMB | Verenigd Koninkrijk |
Financiering Cancer Grand Challenges
Cancer Grand Challenges werd in 2020 mede opgericht door Cancer Research UK en het National Cancer Institute in de Verenigde Staten. Het initiatief ondersteunt internationale, multidisciplinaire onderzoeksteams die zich richten op grote uitdagingen binnen het kankeronderzoek.
Het REWIRE-CAN-team wordt gefinancierd door Cancer Research UK, het National Cancer Institute, het Bowelbabe Fund for Cancer Research UK en Yosemite (een op oncologie gerichte investeringsmaatschappij).
Meer informatie is te vinden in de aankondiging van de nieuwe teams op de website van Cancer Grand Challenges.