Feiten en fabels over immuuntherapie

Immuuntherapie heeft de overlevingskansen voor mensen met kanker aanzienlijk verbeterd. Maar wat houdt deze behandeling precies in? Zijn er veel bijwerkingen? Helpt het tegen elke vorm van kanker? We zetten acht feiten en fabels op een rij met internist-oncologen Britt Suelmann en Karijn Suijkerbuijk.

1. Immuuntherapie is relatief ‘nieuw’ in de strijd tegen kanker

Feit

In 2011 werden de eerste patiënten met immuuntherapie tegen kanker behandeld. “Maar al lange tijd daarvoor werd vermoed dat het belangrijk kan zijn om het afweersysteem van patiënten te helpen bij de behandeling van kanker” vertelt Karijn Suijkerbuijk. Zij is internist-oncoloog en hoogleraar immunotherapie van solide tumoren bij het UMC Utrecht. “De geschiedenis van immuuntherapie begint zelfs al aan het einde van de 19de eeuw, toen artsen constateerden dat heel soms tumoren krompen na een bacteriële infectie.”

Vanaf dat moment richtten onderzoekers zich op oplossingen om ons immuunsysteem te versterken en zo kanker te bestrijden. Het zou uiteindelijk nog een eeuw duren voordat wetenschappers een doorbraak realiseerden: aan het einde van de jaren ‘90 van de vorige eeuw ontdekten zij het bestaan van ‘checkpoints’. Dit zijn specifieke eiwitten op onze afweercellen waarvan kanker slim gebruikmaakt en daarmee ons eigen immuunsysteem kan omzeilen. De ‘heilige graal’ tegen kanker leek toen binnen handbereik, en wereldwijd stonden deze checkpoints centraal in het werk van artsen en onderzoekers.

Fast forward naar 2011

De eerste ‘checkpointremmer’ ipilimumab werd dat jaar wereldwijd goedgekeurd om uitgezaaide melanomen te behandelen. Dit medicijn werkt door het checkpoint CTLA-4 te blokkeren. Daarna volgden snel medicijnen om de checkpoints PD-1 en PD-L1 te remmen, zoals bijvoorbeeld nivolumab, pembrolizumab en avelumab. 

Vanaf dat moment beschikten medisch oncologen over een extra  standaardbehandeling voor patiënten met kanker, naast chirurgie, chemotherapie en bestraling. “De komst van de immuuntherapie heeft de medische wereld van de internist-oncoloog enorm veranderd”, vertelt Britt Suelmann, internist-oncoloog bij het UMC Utrecht. “We hadden ineens mogelijkheden om patiënten een (langdurigere) overleving te kunnen bieden.”  

De resultaten van immuuntherapie waren spectaculair: de vijfjaarsoverleving van patiënten met een uitgezaaid melanoom is de afgelopen jaren meer dan verdubbeld. 

Inmiddels worden ipilimumab en PD1- en PDL1-remmers ook bij andere vormen van kanker gebruikt. En er zijn ook andere checkpointremmers ontwikkeld, die net een ander eiwit afremmen. Op dit moment komen meer dan 15 typen kanker in aanmerking voor deze vormen van immuuntherapie, waaronder nierkanker, blaaskanker, longkanker, slokdarmkanker en leverkanker.

“Patiënten met zeer agressieve vormen van uitgezaaide kanker (zoals bijvoorbeeld melanoom, longkanker en nierkanker) kregen opeens een ‘toekomst’, vertelt Britt. “Terwijl zij eerder een levensverwachting hadden van minder dan een jaar met therapieën met veel bijwerkingen, was er nu ineens toekomstperspectief. Ook zetten we immuuntherapie nu eerder in het behandeltraject van kanker in. Daardoor kunnen we hopelijk steeds meer kijken naar orgaansparende behandelingen, zonder de inzet van chirurgie.”

Inmiddels wordt de immuuntherapie soms samen met chemotherapie gegeven, of worden twee soorten immuuntherapie met elkaar gecombineerd. 

2. Immuuntherapie geeft bijna geen bijwerkingen

Fabel

Immuuntherapie kan ook bijwerkingen geven, zoals ernstige darm- of leverontstekingen.

“Wanneer we immuuntherapie geven, geven we als het ware gas om het immuunsysteem harder te laten werken”, legt Karijn uit. “Dit kan een beetje doorslaan, waardoor te sterke afweerreacties ontstaan en mensen bijwerkingen krijgen. We moeten het immuunsysteem dan remmen met afweerremmende medicijnen om het weer een beetje tot rust te brengen.”

Lange tijd werd gedacht dat die afweerremmende medicatie, zoals prednison, geen consequenties zou hebben voor het al dan niet slagen van immuuntherapie. Karijn en haar team hebben kortgeleden als eerste ter wereld laten zien dat dit niet altijd waar is.

“Bij patiënten die een te hoge dosis afweerremmende medicijnen of meerdere soorten tegelijk kregen, zagen we dat de immuuntherapie vaker stopte met werken, waardoor patiënten korter leefden”, vertelt Karijn.

“We merken dat deze bevindingen internationaal doorgedrongen zijn en collega’s wereldwijd op zoek zijn andere manieren om afweerremmers meer patiëntgericht te geven, in de hoop het effect van de immuuntherapie niet teniet te doen.”

3. Immuuntherapie kan niet bij alle typen kanker worden gebruikt

Feit

Sommige vormen van kanker kunnen zich goed ‘vermommen’ en zich zo verstoppen voor onze afweercellen. Ook kunnen ze zich bevinden in een omgeving die immuuncellen onderdrukt, of worden ze door een trage celdeling minder goed door het immuunsysteem opgemerkt. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de meeste vormen van prostaat-, darm- en borstkanker. Ondanks uitgebreide onderzoeken lijkt de toepassing van alleen immuuntherapie bij deze groepen van kanker nog onvoldoende te werken.

Wetenschappers, ook binnen het UMC Utrecht, zijn op zoek naar (combinaties van) behandelingen bij deze vormen van kanker waardoor het immuunsysteem wél deze tumoren opmerkt en kan aanvallen.

Binnen de iFOCUS-studie bijvoorbeeld probeert Karijn in nauwe samenwerking met UMC Utrecht-collega’s van Radiologie (Manon Braat) en de ultrageluidgroep (Clemens Bos, Roel Deckers en Chrit Moonen) als eersten ter wereld het effect van immuuntherapie te boosten met zogeheten ‘histotripsie’: het uit elkaar trillen van tumoren met krachtige geluidsgolven. Doel: immuuntherapie ook laten werken voor kankertypen die normaal daar niet gevoelig voor zijn.

Karijn: “We hebben mede namens het fantastische werk van arts-onderzoeker Emma van Dijk de eerste resultaten uit een kleine groep patiënten, en ze sterken ons in het vertrouwen dat we op de goede weg zijn. Voor het eerst kunnen we laten zien dat deze combinatiebehandeling veilig is en dat er bij een deel van de patiënten effect is.”

Verder onderzoeken Britt en haar team bijvoorbeeld bij de TRIPP-studie waarom immuuntherapie bij uitgezaaide nierkanker beter werkt in de uitzaaiingen (zoals long- en lymfeklieruitzaaiingen) en minder goed in de oorspronkelijke niertumor.

“Binnen de TRIPP-studie gaan we op zoek welke patiënten met uitgezaaide nierkanker baat hebben van behandeling met een combinatie van immuuntherapie, en waarom deze patiënten een respons ontwikkelen”, legt Britt uit. “Daarnaast onderzoeken we aan de hand van CT-scans of we van te voren kunnen voorspellen middels AI wie respons gaat krijgen en welke patiënt niet en daarmee beter met een andere geneesmiddel behandeld kan worden.”

Daarnaast zijn de teams van Britt en Karijn (in samenwerking met de afdelingen Radiologie, Pathologie, Translational Cancer Imaging en de TU Eindhoven) actief om de werking van immuuntherapie beter te voorspellen met radiologische beelden, zoals MRI-, PET- en CT-scans, of met de microscopiebeelden van de patholoog.

4. Er is maar één soort immuuntherapie

Fabel

Er zijn meerdere manieren waarop artsen slim gebruik kunnen maken van je  eigen afweersysteem. We noemen er een paar:

Checkpointremmers

Bij de allereerste checkpointremmer ooit, ipilimumab, wordt het checkpoint CTLA-4  geremd. Inmiddels zijn er veel checkpointremmers, die zich richten op net andere eiwitten. Bij checkpointremmende immuuntherapie wordt het medicijn via een infuus toegediend aan de patiënt, waardoor het afweersysteem wordt geactiveerd. Dit proces duurt in totaal vaak weken.

Celtherapie

Daarnaast zijn er inmiddels vormen van immuuntherapie waarbij de/je afweercellen buiten het lichaam worden geactiveerd en dan als behandeling worden teruggegeven. Soms worden ze hiervoor ook nog eerst worden aangepast in het laboratorium. We spreken dan van celtherapie. Hierbij wordt geen stof ingespoten maar moet eerst bloed of tumorweefsel van je worden afgenomen om je afweercellen in het lab te versterken. Daarna krijgt de patiënt ‘het versterkte legertje van cellen’ via een infuus weer terug.

Er zijn verschillende soorten celtherapie. Onderzoekers kunnen bijvoorbeeld in het laboratorium je lichaamseigen witte bloedcellen (specifiek T-cellen) vermeerderen. Dat heet TIL-therapie.

Maar onderzoekers kunnen de eigen afweercellen ook genetisch iets veranderen waardoor ze nog gerichter de strijd aan kunnen gaan met tumoren.

Dat laatste gebeurt bijvoorbeeld bij CAR T-therapie. Bij deze behandeling worden je T-cellen in het lab genetisch veranderd in CAR T-cellen. Die genetisch aangepaste afweercellen zijn voorzien van een speciaal eiwit dat als een soort antenne werkt: zodra het de kankercel herkent, slaat het direct alarm. CAR T-cellen kunnen de tumoren zo beter opruimen en langere bescherming bieden dan niet-aangepaste T-cellen.

Daarnaast wordt onder andere door UMC Utrecht volop gekeken naar andere innovatieve methoden om onze afweercellen te veranderen zodat kanker beter bestreden kan worden. Diverse teams doen bij ons internationaal succesvol onderzoek in het lab naar nieuwe, innovatieve vormen van immuuntherapie. Op onze researchwebsite vertelt Jürgen Kuball (hoogleraar hematologie UMC Utrecht) meer over ons onderzoek naar cel- en gentherapie (in het Engels).  Daar kun je bijvoorbeeld ook lezen over TEGS, een volgende generatie van ‘levende geneesmiddelen’. TEGS worden in het UMC Utrecht ontwikkeld en getest bij patiënten, door Jürgen en zijn team. Bij TEGS wordt een specifiek type T-cel, de gamma delta T-cel, genetisch bewerkt.

Cytokinen

Het toedienen van cytokinen is een andere vorm van immuuntherapie, die tegenwoordig alleen nog in combinatie met bijvoorbeeld TIL (zie hieronder) wordt gegeven. Cytokinen zijn eiwitten die van nature ook in je lichaam voorkomen, om de cellen van je afweersysteem te stimuleren of juist te remmen. Voorbeelden zijn interferon en interleukinen. Je kunt ze ook extra toegediend krijgen via een infuus of injectie om zo je afweer te verbeteren en kanker te bestrijden.

Bispecifieke antilichamen

Deze soort immuuntherapie wordt nu nog het meeste gebruikt bij bloedkankers, zoals lymfomen en multipel myeloom (ziekte van Kahler), maar is ook bij andere tumoren in opkomst. Hierbij krijgen mensen bepaalde stoffen ingespoten die ervoor zorgen dat T-cellen dichter in de buurt bij tumoren kunnen komen en zich er beter aan vast kunnen hechten. Een voorbeeld is tebentafusp, dat bij patiënten met uitgezaaid oogmelanoom wordt gegeven.

“Er komen steeds meer mogelijkheden op het gebied van immuuntherapie die na elkaar of soms zelfs tegelijk kunnen worden toegepast”, aldus Karijn. “We leren nog steeds over wat de beste immuuntherapie is voor welke patiënt, en in welke volgorde.”

“De ontwikkeling van de immuuntherapieën en doelgerichte behandelingen en de inzet bij verschillende soorten kanker is aan sterke veranderingen onderhevig. Dat betekent dat we elke dag weer op zoek gaan naar een specifieke behandeling of combinatie voor elke patiënt afzonderlijk: het is passen en meten”, vult Britt aan. “Dat zal alleen maar gaan toenemen, omdat we steeds meer combinaties van diverse therapieën gaan krijgen en elke individuele patiënt op een andere manier reageert.

5. Met immuuntherapie hoef je maar één keer te worden behandeld

Fabel/Feit

Bij celtherapie (zie 4.) volstaat meestal een eenmalige sessie. Maar in andere gevallen bestaat de behandeling met immuuntherapie uit meerdere kuren om je afweersysteem genoeg te kunnen activeren. Meestal wordt er om de twee tot zes weken een infuus gegeven. In totaal kan de behandeling variëren van enkele maanden tot twee jaar. De specialist maakt altijd een behandelplan op maat voor iedere patiënt.

“Bij sommige patiënten met kanker wordt door immuuntherapie het immuunsysteem zeer snel geactiveerd, bij andere patiënten duurt dit wat langer”, legt Britt uit. “Helaas kunnen we nog niet van te voren precies voorspellen wie welke immuunrespons gaat ontwikkelen.”

6. Immuuntherapie wordt niet in elk ziekenhuis gegeven

Feit

Immuuntherapie is een ingewikkelde en dure kankerbehandeling. Daarom kun je niet in elk ziekenhuis deze behandeling krijgen. Er zijn gespecialiseerde artsen voor nodig om te bepalen of en welke immuuntherapie geschikt is voor een individuele patiënt.

Bij universitair medische centra, gespecialiseerde kankercentra en een aantal topklinische ziekenhuizen wordt in Nederland immuuntherapie gegeven.

“De keuze voor welke immuuntherapie (en welke combinatie) het meest geschikt is wordt vaak bepaald in een multidisciplinair regionaal overleg, waarbij verschillende ziekenhuizen betrokken zijn”, licht Britt toe.

Door de adequate en intensieve samenwerking tussen de verschillende ziekenhuizen waarin elk ziekenhuis zijn eigen expertisegebied kent, krijgt de patiënt in de regio Utrecht een behandeling op maat binnen ONCOMID (Oncologie Midden-Nederland). Soms kan dit betekenen dat een patiënt voor een behandeling naar een specifiek ziekenhuis wordt verwezen.

Karijn vult aan: “We werken hiervoor met de ziekenhuizen uit de regio heel goed samen. Voor sommige kankersoorten wordt de immuuntherapie in meerdere ziekenhuizen in de regio gegeven, maar bijvoorbeeld voor melanoom alleen in het UMC Utrecht.” 

Ook bij bijvoorbeeld uitgezaaide nierkanker wordt doorverwezen naar het UMC Utrecht, voor dubbele immuuntherapie.

7. De behandeling is alleen levensverlengend, niet genezend. 

Fabel

Vroeger gingen we ervan uit dat als kanker eenmaal uitgezaaid was, we het over het algemeen niet meer konden genezen. “Inmiddels hebben we patiënten met uitgezaaid melanoom meer dan 10 jaar na immuuntherapie gevolgd”, vertelt Karijn. “We weten daardoor dat het effect meestal blijft bij patiënten bij wie de immuuntherapie werkt, ook als je stopt, en ook na 10 jaar. We zeggen dus steeds minder voorzichtig dat we patiënten kunnen genezen en stoppen na vijf jaar aanhoudend effect met het maken van scans.”

Ook voor andere typen tumoren zijn de resultaten zeer gunstig. “Nadat de eerste honderden patiënten met uitgezaaid melanoom werden behandeld met immuuntherapie, werd immuuntherapie ook succesvol ingezet bij de behandeling van uitgezaaide nier -en longkanker en later ook blaaskanker”, vult Britt aan. “Inmiddels is ook de prognose van deze groep van patiënten sterk verbeterd en wordt immuuntherapie steeds vroeger in de ziekte ingezet, ook als er geen uitzaaiingen aanwezig zijn.”

Voor patiënten die tien jaar geleden hoorden dat ze een dodelijke ziekte hadden, kan het ingewikkeld zijn om opeens een levensverwachting te hebben. Om mensen hierin te ondersteunen, heeft het Helen Dowling Instituut hier in samenwerking met het UMC Utrecht onderzoek naar gedaan en een online platform ontwikkeld.”

8. We kunnen steeds beter voorspellen voor wie immuuntherapie werkt

Feit

In het UMC Utrecht wordt vanuit diverse invalshoeken onderzocht hoe we beter kunnen voorspellen voor wie immuuntherapie geschikt is. Met AI analyseren we bijvoorbeeld de microscopiebeelden van patiënten met een melanoom tijdens de PREMIUM-studie. Daarmee kunnen we beter voorspellen hoe groot de kans is dat immuuntherapie werkt. En tijdens de TRIPP-studie proberen we aan de hand van CT-en PET-scans te bepalen welke uitzaaiingen van nierkanker beter reageren op immuuntherapie dan andere.

Ook doet het UMC Utrecht onderzoek met organoïden om de werking van oncologische behandelingen beter te kunnen inschatten. Organoïden zijn mini-organen of -tumoren, die in het laboratorium zijn gekweekt uit het tumorweefsel van een patiënt. Op die mini-tumoren kunnen medicijnen in het lab worden getest voordat ze daadwerkelijk aan de patiënt worden gegeven. Die hoeft dan dus in de toekomst mogelijk niet meer onnodig te worden belast met een behandeling die weinig kans van slagen heeft. Jeanine Roodhart (internist-oncoloog en associate professor UMC Utrecht) doet hier met collega’s onderzoek naar bij darmkanker.

In het geval van blaaskanker wordt ook geëxperimenteerd met een bepaald type organoïden: urinoïden. Hiervoor is zelfs geen weefsel van patiënten nodig: onderzoekers kweken de urinoïden uit alleen de urine van de patiënt, onder leiding van Richard Meijer, hoogleraar oncologische urologie bij het UMC Utrecht. 

Karijn: “Al dit onderzoek helpt ons om te kunnen voorspellen hoe nuttig een bepaalde behandeling gaat zijn. En we kunnen beter inschatten hoe we bijwerkingen het beste kunnen bestrijden. In de toekomst kunnen we daardoor samen met een patiënt beter de juiste behandeling kiezen.”