De ene zus is de andere niet

De diagnose borstkanker is al enorm heftig, maar wat als je te horen krijgt dat het ook nog eens ‘in de familie’ kan zitten? Dan volgt niet alleen voor jezelf maar ook voor je directe naasten een onzekere periode. Klinisch genetici van het UMC Utrecht werken nu met een nieuwe manier om nóg preciezer met een rekenmodel te bepalen wat jouw eigen persoonlijke risico op borstkanker is.

Read in English

Heb je familieleden met borstkanker? Die vraag wordt vaak al gesteld bij de huisarts wanneer je een verdacht knobbeltje voelt, en ook nog eens bij de specialist. En dan gaat het met name om vrouwelijke familieleden in de eerste en tweede lijn, dus je moeder, je dochter(s), je zus(sen) en tantes.

Heb je borstkanker en speelt erfelijkheid mogelijk een rol, dan kan de specialist DNA-onderzoek bespreken en aanvragen. Of er volgt een verwijzing naar een klinisch geneticus van het universitair medisch centrum in je regio. Maar verwijzing naar de klinisch geneticus kan ook via de huisarts wanneer je zelf nog niet de diagnose hebt maar borstkanker in je directe familie veel voorkomt.  

Familiegeschiedenis in kaart 

Bernadette van Nesselrooij is klinisch geneticus in het UMC Utrecht. Wanneer is genetisch onderzoek voor vrouwen met borstkanker of vrouwen met borstkanker in de familie van belang?

“Daar zijn duidelijke criteria voor. Bijvoorbeeld als een patiënt jonger is dan 40 jaar. En ook als er drie of meer eerste- en tweedegraadsverwanten zijn die borstkanker hebben of hebben gehad, kan er sprake zijn van een erfelijke aanleg. Alleen een moeder van 60 met borstkanker is dus niet genoeg voor DNA-onderzoek.”

Bernadette maakt vervolgens met haar patiënt een uitgebreide familiestamboom. En vervolgens wordt, indien erfelijkheid een rol lijkt te spelen, een uitgebreid DNA-onderzoek gedaan. DNA-veranderingen in het PALB2-, BRCA-1 en BRCA2-gen genen geven een zeer sterk verhoogd risico op borstkanker. Dit zijn zogeheten hoog risico-genen.

Niet één maar honderden genen

Afwijkingen in deze drie bekendere genen zijn zeldzaam. De meeste vrouwen met borstkanker hebben géén verandering in het BRCA- of PALB2-gen. Sommige vrouwen hebben een DNA-verandering in matig verhoogd risico-genen, zoals ATM of CHEK2.

Als er een verandering in een borstkankergen wordt gevonden, kunnen directe familieleden in aanmerking komen voor een genetisch onderzoek.

“We geven patiënten dan een familiebrief mee die ze aan hun familie kunnen laten zien, en waarin we hen vertellen dat ze genetisch onderzoek kunnen laten doen”, vertelt Bernadette.

Maar het risico op borstkanker wordt genetisch niet alleen bepaald door hoog- en matig verhoogd risico genen. Sterker nog: meestal is het verhoogde risico op kanker niet zo duidelijk te herleiden naar één bepaald gen. Het hele genetische risico is verdeeld over honderden kleine DNA-variaties.

Deze zogeheten Polygenic Risk Score (PRS) is een combinatie van meer dan 300 kleine veranderingen in het DNA, die ieder het risico op borstkanker een klein beetje beïnvloeden. Daar komt dan een getal uit dat aangeeft hoe hoog de kans op borstkanker is. 

Bernadette en haar collega’s bepalen niet standaard voor iedere patiënte de PRS-score. Dat wordt op dit moment alleen gedaan bij familieleden die een genetische test krijgen omdat er een DNA-verandering in een matig verhoogd risico-gen is aangetoond bij een naast familielid en enkele andere situaties. 

Leefstijl telt ook zwaar 

Even genoeg over genen… Want niet alleen je erfelijk materiaal bepaalt je risico op borstkanker. Factoren als leeftijd, leefstijl (roken, alcohol, sport), gewicht en dichtheid van je borstweefsel wegen ook mee. 

Die factoren kunnen enorm verschillen, ook tussen bijvoorbeeld zussen. De ene zus kan bijvoorbeeld helemaal geen alcohol drinken en de andere drie glazen op een dag. Of een dochter heeft bijvoorbeeld veel dichter borstweefsel dan haar moeder.  

“Bedenk dus: ‘De ene zus is de andere niet.’ Er zijn zoveel factoren die bij elkaar opgeteld tot borstkanker kunnen leiden. Leefstijl draagt zeker ook bij”, aldus Bernadette. 

Klinisch genetici hoeven gelukkig niet meer alleen te vertrouwen op hun eigen hersenkracht om alle risicofactoren af te wegen. Daarvoor bestaat tegenwoordig het internationaal erkende risicovoorspelmodel CanRisk. Dit online programma combineert persoonlijke gegevens, leefstijlfactoren, borstdensiteit en familiegegevens maar ook de uitslag van een DNA-test en de PRS om de kans op borstkanker individueel te berekenen. In Nederland loopt op dit moment een door KWF Kankerbestrijding gesubsidieerd project zodat CanRisk landelijk op dezelfde manier gaat worden gebruikt. Dit project wordt door het LUMC gecoördineerd.

Extra onderzoek nodig? 

Samen met de patiënt loopt Bernadette of een van haar collega’s alle risicofactoren door in CanRisk: van familie-achtergrond en bekende DNA-veranderingen tot medicatie (anticonceptiepil bijvoorbeeld) en leefstijl. Het resultaat: een percentage dat aangeeft of het verstandig is om regelmatig aanvullende controles (mammografie en/of MRI-scan) te laten doen. 

“Als je boven de 20 procent uitkomt, is iets extra’s nodig, bijvoorbeeld vaker check-ups met een mammografie. Of misschien is een MRI-scan nodig bij zeer dicht borstweefsel en een sterk verhoogd risico op borstkanker. Als je onder die 20 procent uitkomt, zijn de controles van het bevolkingsonderzoek borstkanker in principe genoeg”, vertelt Bernadette.

“We zullen natuurlijk nooit zeggen ook niet bij een lage score: ‘Jij krijgt geen borstkanker.’ Want dat kunnen we niet: de CanRisk blijft een kansberekening. De kans is nooit nul. We kunnen alleen zeggen: ‘Op basis van jouw risico ten opzichte van andere vrouwen is het beter iets extra’s te doen of is het genoeg om alleen het bevolkingsonderzoek te volgen.’” 

Alle genen in één keer  

In de CanRisk kan ook de PRS worden ingevoerd. Dat gebeurt meestal niet standaard, maar in specifieke gevallen. Dat is jammer, want het CanRisk-resultaat wordt nog preciezer als ook PRS erin wordt meegenomen. Daardoor kunnen klinisch genetici vrouwen nog beter adviseren of zij aanvullende screenings raadzaam zijn. De CanRisk-score kan net iets meer worden verfijnd. 

Goed nieuws: het UMC Utrecht neemt de PRS nu mee in de CanRisk-analyse. “Wij kunnen dat nu als eerste in Nederland doen, omdat het allemaal op zijn plek viel en ons lab snel konden opschalen. We gingen over naar de whole genome sequencing - techniek en een onderzoeksroute voor bio-informatica werd ingericht. Vanuit het lab heeft het team, onder leiding van Lars van der Veken samen met Joris van Steenbrugge, vanuit de bio-informatica bergen verzet om de PRS beschikbaar te maken in de uitslagen van het DNA-onderzoek”, legt Bernadette uit.

Bij whole genome sequencing wordt de DNA-code in zijn geheel in kaart gebracht. DNA van de patiënt uit bloed of ander lichaamsmateriaal wordt bewerkt en op een glazen of plastic mini-cartridge gedruppeld. Die wordt in een zogeheten ‘DNA-sequencer’ geschoven. Dit apparaat leest miljoenen DNA-fragmenten tegelijkertijd af. De gegevens worden vervolgens geanalyseerd. Zo worden DNA-veranderingen in genen opgespoord. Voor een PRS worden met behulp van bioinformatica geautomatiseerd de kleine DNA-variaties in kaart gebracht en de score bepaald. Bioinformatica is het vakgebied dat de nieuwste informatica-innovaties, zoals machine learning en artificial intelligence (AI) gebruikt, om complexe moleculaire en ander biologische data te analyseren.

Het UMC Utrecht beschikt nu zelf over genoeg DNA-sequencers en de benodigde software om zelf in huis de PRS voor borstkanker te bepalen. 

“We hebben nauw samengewerkt met vooral het LUMC en Radboudumc om van de PRS een sterke en betrouwbare test te maken, die we nu in de diagnostiek kunnen aanbieden. Dit is echt een joint effort. Zij zijn ook druk bezig om hun labs gereed te maken voor het toevoegen van de PRS-score”, vertelt Bernadette.

Toekomstdroom 

Wat houdt dit in de praktijk in? Krijgt iedere vrouw die zich meldt bij een klinisch geneticus van het UMC Utrecht in verband met borstkanker bij haarzelf of een direct familielid nu een CanRisk-berekening inclusief PRS?

“Dat is echt niet altijd nodig, we bekijken het per persoon, het blijft maatwerk. Wanneer een vrouw een BRCA-afwijking heeft, is haar eigen risico al dusdanig verhoogd dat een CanRisk met PRS voor haar persoonlijk weinig toevoegt,” vertelt Bernadette. 

“Maar de PRS kan wel degelijk van belang zijn wanneer afwijkingen in matig verhoogd risico-genen, zoals ATM/CHEK2, zijn gevonden. Die DNA-veranderingen geven dan wel al een verhoogd risico, maar met de CanRisk en PRS kunnen we dat risicobeeld net wat aanscherpen voor iemand, en haar eerstegraadsverwanten. Daardoor kunnen we hen beter adviseren over mogelijke vervolgbeleid. Misschien zijn op basis van die verfijning geen aanvullende onderzoeken nodig, en dat scheelt een hoop stress bij de vrouwen zelf én minder belasting voor de zorg in het algemeen.” 

En op basis van de CanRisk inclusief PRS kan dan zomaar blijken dat je minder kans hebt op borstkanker dan je moeder of zus, die ook een CHEK2-mutatie heeft, maar bijvoorbeeld meer alcohol drinkt dan jij.

“De gegevens van de patiënt zelf en eerstegraadsverwanten vragen we uit bij de gesprekken, dus daarmee kunnen we een CanRisk berekenen”, legt Bernadette uit. “Op termijn willen we dat natuurlijk het liefst uitbreiden. De toekomstdroom is dat iedere vrouw vanaf 35 jaar elke tien jaar een CanRisk-berekening kan laten maken om het persoonlijke risico op borstkanker periodiek te laten beoordelen. Inclusief PRS uiteraard, op basis van een bloedafname. De DNA-data waar de PRS-score mee wordt berekend, blijven beschikbaar, dus als er andere PRS-scores komen, kunnen we terug naar die data om de PRS zo nodig te herberekenen. Want je genetische data veranderen niet.”  

Je genetische data blijven dan wel altijd hetzelfde, maar er is wel heel veel waar je wél zelf invloed op kunt uitoefenen. “Je kunt niet alles afschuiven op genen. Je leefstijl kan al zoveel verschil maken op je borstkankerrisico.”