Natuurlijke blaasjes brengen gentherapie naar hartspiercellen
Onderzoekers van UMC Utrecht ontwikkelen een nieuwe technologie om gentherapie gericht af te leveren aan hartspiercellen. Daarmee willen zij in de toekomst erfelijke hartziekten behandelen door genetische fouten in het DNA te herstellen. Nazma Ilahibaks en Joost Sluijter werken hiervoor samen in de spin-off JAMA Therapeutics (JAMA Tx). Hun technologie maakt het mogelijk om eiwitten die nodig zijn voor gentherapie te verpakken in natuurlijke blaasjes. Zodra zo'n blaasje een cel binnenkomt, komt het eiwit vrij en kan het zijn werk doen. Nu richten zij zich op de volgende stappen: hoe zorgen zij dat de behandeling precies de juiste hartcellen bereikt? En hoe brengen zij zo’n veelbelovende behandeling uiteindelijk bij de patiënt?
Gentherapie maakt het mogelijk om erfelijke ziekten bij de oorzaak aan te pakken door fouten in het DNA te herstellen. Toch komt er veel meer kijken bij zo’n behandeling dan alleen het repareren van het foute DNA. De therapie moet veilig op de juiste plek in het lichaam terechtkomen, onderzoekers moeten de therapie op grote schaal kunnen produceren en uitgebreid testen voordat ze deze veilig bij patiënten kunnen worden toegepast.
Universitair docent Nazma Ilahibaks en hoogleraar Cellulaire en Translationele Cardiologie Joost Sluijter werken daarom niet alleen aan een nieuwe aflevertechnologie, maar ook aan de weg naar toepassing voor patiënten. Vanuit het UMC Utrecht richtten zij JAMA Tx op. Met dit bedrijf willen zij een nieuw bezorgsysteem voor gentherapie bij erfelijke hartziekten, zoals MYH7 en PLN, verder ontwikkelen.
De juiste boodschap op het juiste adres
“Gentherapie kan fenomenale dingen doen, omdat je echt de oorzaak van een ziekte kunt aanpakken”, zegt Nazma. “Maar patiënten hebben daar niets aan als je de therapie niet op de juiste plek in het lichaam kunt afleveren.” Daarom ontwikkelen de onderzoekers een nieuwe manier om het eiwit CRISPR te verpakken. Dit CRISPR eiwit kan heel gericht en veiliger een fout in het DNA herkennen en herstellen.
Hoe werkt CRISPR?
CRISPR is een techniek waarmee onderzoekers heel gericht kleine veranderingen in het DNA kunnen aanbrengen. DNA bestaat uit bouwstenen, zogenoemde basen. Als één van die bouwstenen verkeerd is, kan dat tot ziekte leiden. Deze nieuwe CRISPR-techniek kan deze fout veranderen in de juiste base.
Bij oudere toepassingen werd het DNA eerst doorgeknipt om een fout te herstellen. De techniek waarmee Nazma en Joost werken, kan een verandering aanbrengen zonder het DNA volledig door te knippen. Dat zorgt ervoor dat er minder ongewenste fouten in het DNA ontstaan bij het herstel.
Nadat het CRISPR-eiwit zijn werk heeft gedaan, breken de cellen het weer af. Ook dit tijdelijke effect helpt om ongewenste effecten te voorkomen.
“Er zijn veel verschillende manieren om gentherapie te verpakken en te vervoeren”, legt Joost uit. “Je kunt bijvoorbeeld aangepaste virussen of kunstmatige vetbolletjes gebruiken. Maar al deze technieken hebben beperkingen.” Sommige verpakkingen zijn te klein om grote CRISPR-eiwitten te vervoeren. Andere kunnen bijvoorbeeld een afweerreactie oproepen.
Nazma en Joost richten zich daarom op extracellulaire blaasjes. Dit zijn kleine blaasjes die cellen van nature maken om met elkaar te communiceren. Ze vervoeren bijvoorbeeld eiwitten van de ene cel naar de andere. Het team ontwikkelde een schaalbare manier om ook grote eiwitten, zoals CRISPR, in deze blaasjes te stoppen en deze af te leveren aan hartcellen.
Een adreslabel voor hartcellen
Maar het vullen van de blaasjes is pas de eerste stap. Ze moeten ook stabiel door het lichaam reizen, door de juiste cellen worden opgenomen en hun lading daar vrijlaten. "We hebben onder de knie hoe we de juiste stoffen in het blaasje krijgen en hoe de cel deze gebruikt", zegt Joost. "De volgende uitdaging is om precies de juiste hartspiercellen te bereiken."
Dat is extra lastig, omdat hartspiercellen veel minder materiaal uit hun omgeving opnemen dan andere cellen, zoals die van ons afweersysteem. "Daarom onderzoeken we of we een soort postzegel aan de buitenkant van de blaasjes kunnen toevoegen", zegt Nazma. "Die moet hartspiercellen herkennen, zodat zij de blaasjes beter opnemen."
Greet (76) leeft met een erfelijke hartspierziekte
Greet heeft een erfelijke hartspierziekte door een mutatie in het PLN-gen. Een gerichte behandeling voor deze ziekte is er nog niet. Nu doet ze als eerste patiënt in Utrecht mee aan een klinische studie naar een nieuwe gentherapie.
“Misschien heb ik er zelf niets aan, maar hopelijk anderen in de toekomst wel.”
Daarnaast onderzoeken de onderzoekers of zij de blaasjes lokaal kunnen toedienen, bijvoorbeeld via een katheter of rechtstreeks in de hartspier. "Dan is de concentratie op de juiste plek veel hoger", legt Joost uit. “Dat betekent nog niet dat alleen de gewenste cellen de blaasjes opnemen, maar het vergroot wel de kans dat je die cellen bereikt.”
Meer dan een goede ontdekking
Zelfs als de techniek goed werkt, is er nog niet zomaar een medicijn. Na een veelbelovend resultaat in het laboratorium volgen uitgebreide veiligheidsstudies, gespecialiseerde productie en opschaling. Daarna zijn klinische studies nodig om te bepalen of de behandeling ook bij mensen veilig en effectief is.
Juist die volgende stap bleek minstens zo belangrijk als de techniek zelf. "Mijn frustratie was altijd dat er in de academie veel waardevolle kennis ontstaat, maar dat slechts een klein deel uiteindelijk patiënten bereikt", vertelt Nazma. "Tijdens mijn promotieonderzoek onderzocht ik daarom niet alleen de technologie, maar ook hoe we die konden doorontwikkelen tot een product."
Dat leidde tot meerdere patenten en uiteindelijk tot de oprichting van hun bedrijf JAMA Tx. Die stap van een wetenschappelijke ontdekking naar een toepassing voor patiënten noemen we ook wel valorisatie.
Wat is valorisatie?
Valorisatie betekent dat wetenschappelijke kennis wordt omgezet in maatschappelijke of economische waarde. Dat kan een nieuw medicijn of een diagnostische test zijn, maar ook een richtlijn, een dienst, een samenwerking met een bedrijf of kennis die beleid en zorg verbetert.
Valorisatie gaat uiteindelijk over de vraag hoe kennis de maatschappij bereikt. Soms begint dat van binnen naar buiten: onderzoekers ontwikkelen iets en brengen het via bijvoorbeeld een eigen bedrijf verder. Het kan ook van buiten naar binnen werken, wanneer een bedrijf of maatschappelijke organisatie met een vraagstuk bij onderzoekers aanklopt. Ook klinische studies, samenwerking met patiëntenorganisaties en maatschappelijke dialoog kunnen vormen van valorisatie zijn.
Voor onderzoekers is het belangrijk om hier al in een vroege fase van het onderzoek mee bezig te zijn. Zo vergroot je de kans dat een medicijn of product uiteindelijk beschikbaar komt voor de patiënt.
JAMA Tx biedt bovendien mogelijkheden die er binnen de academie minder zijn. Zo kan het investeerders aantrekken, financiering aanvragen die alleen voor bedrijven beschikbaar is en samenwerken met experts op het gebied van regelgeving, patenten en productie. "Het bedrijf is daarbij geen doel op zich", benadrukt Joost. "Het is een manier om de volgende stappen richting de patiënt te kunnen zetten."
Blik op de toekomst
Nazma en Joost testen de techniek nu in een muismodel dat een erfelijke hartziekte zo goed mogelijk nabootst. De onderzoekers willen daarin niet alleen laten zien dat zij de genetische fout kunnen corrigeren, maar ook dat het hart daardoor beter gaat functioneren. Tegelijk werken ze aan nieuwe financieringen en uitbreiding van het team om de volgende onderzoeksfase mogelijk te maken.
De weg naar een behandeling is nog lang. Beiden maakten hartziekte van dichtbij mee binnen hun familie. Die persoonlijke ervaringen brachten hen ertoe juist aan deze technologie te werken. "We doen dit alles zodat patiënten hier uiteindelijk iets aan hebben", zegt Nazma. "Dat is het einddoel." Daarmee is het werk in het laboratorium het begin van een behandeling die ooit het verschil kan maken voor mensen met een erfelijke hartaandoening.
Profielen van experts:
Joost Sluijter onderzoekt hoe we beschadigd hartweefsel beter kunnen herstellen. Daarbij volgt hij het hele traject van laboratorium tot aan de patiënt. Hij test nieuwe therapieën in patiënt-afgeleide hartmodellen, 3D modellen, muismodellen en zelfs varkensharten en ontwikkelt ze verder richting de kliniek. Zo doet hij onder meer onderzoek naar celtherapie, 3D-bioprinting en manieren om behandelingen gericht in het hart af te leveren, bijvoorbeeld met extracellulaire blaasjes. Joost is hoogleraar en hoofd van het Laboratorium Experimentele Cardiologie van het UMC Utrecht.
Nazma Ilahibaks onderzoekt hoe we genetische therapieën veilig en gericht bij de juiste cellen kunnen afleveren. Ze ontwikkelde tijdens haar promotieonderzoek technologieën om grote eiwitten, zoals CRISPR, in extracellulaire blaasjes te laden. Vanuit dit onderzoek ontstond de gepatenteerde deVINCI-technologie, volgden nog twee patenten en uiteindelijk JAMA Tx, waarmee zij de technologie verder richting patiënten kunnen brengen. Nazma is medeoprichter en CEO van JAMATx en universitair docent bij het UMC Utrecht.
Veelgestelde vragen
Wat is gentherapie?
Gentherapie is een behandeling die de oorzaak van een ziekte kan aanpakken door een fout in het DNA te herstellen of te corrigeren. Bij erfelijke hartziekten kan gentherapie in de toekomst helpen de genetische afwijking die de ziekte veroorzaakt te herstellen. Daarmee richten onderzoekers zich op de oorzaak van de ziekte, in plaats van alleen de klachten te behandelen.
Voor welke erfelijke hartziekten ontwikkelen onderzoekers een gentherapie?
Op dit moment richten de onderzoekers van UMC Utrecht zich op een gentherapie voor de erfelijke hartspierziekte PLN. Tegelijk ontwikkelen zij een technologie om gentherapie veilig en gericht naar hartspiercellen te brengen. In de toekomst kunnen onderzoekers dezelfde technologie mogelijk ook gebruiken om andere vormen van gentherapie af te leveren voor verschillende erfelijke hartziekten, zoals andere erfelijke hartspierziekten of bepaalde erfelijke hartritmestoornissen.
Waarom zijn hartspiercellen moeilijk te bereiken voor gentherapie?
Hartspiercellen nemen veel minder stoffen uit hun omgeving op dan veel andere cellen in het lichaam. Daardoor is het lastig om gentherapie precies op de juiste plek af te leveren. De onderzoekers ontwikkelen daarom een manier om de behandeling specifiek naar hartspiercellen te sturen.
Wat zijn extracellulaire blaasjes?
Extracellulaire blaasjes zijn kleine blaasjes die cellen van nature gebruiken om met elkaar te communiceren. Ze vervoeren bijvoorbeeld eiwitten en andere stoffen van de ene cel naar de andere. Onderzoekers bestuderen of deze natuurlijke blaasjes ook kunnen dienen als veilig transportsysteem voor gentherapie.
Is gentherapie middels extracellulaire blaasjes voor genetische hartafwijkingen al beschikbaar voor patiënten?
Nee. De technologie bevindt zich nog in de preklinische onderzoeksfase. De onderzoekers testen de aanpak momenteel in een muismodel voor een erfelijke hartziekte. Voordat de behandeling bij patiënten kan worden toegepast, zijn verdere uitgebreide veiligheidsstudies, productieontwikkeling en klinische studies nodig.