Afgelopen vrijdag 1 april 2022 vond de oratie plaats van Monique Minnema, hoogleraar hematologie, B-cel maligniteiten. In haar rede, ‘Van inzicht naar overzicht’, pleitte ze voor meer regie bij klinisch onderzoek.

“Als arts en wetenschapper wil ik het leven van patiënten verbeteren door hun ziekte zo goed mogelijk te behandelen en onderzoek te doen naar nieuwe behandelingen. Deze worden onderzocht in klinische studies, waaraan patiënten kunnen deelnemen. Dit klinisch onderzoek bij patiënten is essentieel, want alleen dan kunnen we onderzoeken of een nieuwe veelbelovende behandeling ook echt werkt en vooral of de patiënt er baat bij heeft. Kan de patiënt langer leven door deze behandeling met voor de patiënt een acceptabel kwaliteit van leven?

Dit zijn essentiële vragen voor patiënten met kanker. Vragen die alleen klinisch onderzoek kan en moet beantwoorden. Dit onderzoek is één van de hoofdtaken van academische centra, waarvoor middelen en mogelijkheden beschikbaar moeten zijn om het goed uit te kunnen voeren.

Met deelname klinisch onderzoek de ziekte een stapje voor blijven
De basis voor klinisch onderzoek met medicijnen is goed en reproduceerbaar en uitgevoerd in laboratoria. Een belangrijke stap hierin is het gebruik van kankercellen die direct afkomstig zijn van de patiënt. De bloed- en beenmergcellen van patiënten worden verzameld in biobanken van academische ziekenhuizen. Dankzij deze biobanken is er voor plasmacelkankers, zoals multipel myeloom, het 3D-beenmergmodel ontwikkeld waarop we medicijnen kunnen testen die nog in ontwikkeling zijn. En ook geregistreerde medicijnen voor patiënten waarbij de beenmergkanker multipel myeloom terugkeert. Vooraf testen van medicatie op een 3D-beenmergmodel is een belangrijke stap in persoonlijke therapie op maat.

Klinisch onderzoek is verdeeld in fasen. Het begint bij fase 1 onderzoek, ‘first in human’. Medicijnen worden dan, na de testen in het laboratorium en dierproeven, voor het eerst toegediend bij mensen. In de vorige eeuw was in deze onderzoeksfase van de studie, medicatie bij minder dan 5% van de patiënten effectief in de vermindering van de kanker. Dit is sterk verbeterd. Recent onderzoek toont aan dat dit voor multipel myeloom gestegen is naar 15%, en in fase II studies zelfs 25%. Bij recente studies met innovatieve immuuntherapie is de response zelfs boven de 60%. Kortom, niet alleen de wetenschap, maar dus ook patiënten hebben baat bij deelname aan studies, ook met medicijnen die nog in ontwikkeling zijn. Patiënten kunnen zo de ziekte ‘een stapje voor blijven’.

Klinisch onderzoek onnodig complex en kostbaar
De stap van het laboratorium naar ‘first in human’ onderzoek is zeer spannend, voor de patiënt én de arts. Het is het meest innovatieve deel van klinisch onderzoek. De dosering van de medicatie wordt steeds verder opgehoogd. Ook onderzoek je als behandelteam hoe en met welke frequentie je een medicijn het beste kunnen toedienen. En is het bijvoorbeeld verstandig om wel of niet een proefdosis vooraf te geven? Ook belangrijk: welke ondersteunende medicijnen zijn nodig om de bijwerkingen op te vangen? Bij fase I-onderzoek kan al de werkzaamheid van het medicijn onderzocht worden. Na deze fase volgt fase II-onderzoek waarbij er meer patiënten worden behandeld met de vastgestelde dosis en frequentie de medicatie om inzicht te krijgen in veiligheid en werkzaamheid. Idealiter volgt daarna gerandomiseerde fase III-onderzoek, waarbij we onderzoeken of de nieuwe behandeling waarde toevoegt aan het leven van de patiënt ten opzichte van de standaardbehandeling.

Klinisch onderzoek is aan veel regels onderworpen om de veiligheid en rechten van de patiënten te waarborgen en om het onderzoek zo transparant mogelijk uit te voeren. Door regelmatige controles wordt toezicht gehouden op de uitvoer van de studie. Helaas is door de focus op administratieve richtlijnen een extreme administratielast ontstaan. Het belang van de patiënt is hierdoor ondergesneeuwd en klinische studies zijn onnodig complex en zeer kostbaar geworden.

De hoge kosten zorgen ervoor dat farmaceutische bedrijven voornamelijk klinisch onderzoek uitvoeren. Daarmee zijn helaas ook voor een groot deel de opzet van deze studies, die leiden naar de registratie van dure geneesmiddelen, uit handen gegeven. Farmaceutische bedrijven leggen bij dergelijke onderzoeken de accenten van de eindpunten en statistische onderbouwing  zo dat het geneesmiddel, waar al zoveel geld in is geïnvesteerd, er het beste uitkomt. Deze bias in het onderzoek zorgt ervoor dat de relatie tussen uitkomst voor de patiënt en interventie minder waarheidsgetrouw is dan de studieresultaten suggereren. Daarnaast staan de prijzen die farmaceutische bedrijven vragen voor hun medicijnen niet in relatie tot de werkelijk kosten van investeringen en productie. Kortom, we betalen als samenleving steeds meer voor kankermedicijnen, waarvan de waarde voor patiënt in sommige gevallen twijfelachtig is. Opvallend is bijvoorbeeld de recente prijsdaling na verloop van het patent van het wel effectieve medicijn lenalidomide voor patiënten met multipel myeloom. (NRC vrijdag 25 maart; “zonder octrooi het kankermedicijn plots 99% goedkoper”)

Regie bij academische centra mét inzet datamanagers
Voor regie en objectief, academisch klinisch onderzoek naar medicijnen, is het noodzakelijk dat de overheid en grote fondsen blijven investeren in klinisch onderzoek en in innovatieve methoden voor de uitvoer daarvan. Een innovatieve methode is bijvoorbeeld de gerandomiseerde klinische registratiestudie, Trials within Cohorts (TWICs). Er worden bij dit type studies gegevens uit bestaande patiënten registratiesystemen van ziekenhuizen gebruikt. Hierin worden de symptomen, de beschrijving van een ziektebeeld en de uitkomst van een behandeling van patiënten geregistreerd. Ook wordt vastgelegd of een patiënt mee wil doen aan een onderzoek, waarna zij op basis van loting mee kunnen doen aan een experimentele interventie of geneesmiddel of de controlegroep zijn. Op deze manier kunnen fase III-studies worden uitgevoerd tegen lage kosten. Het vraagt wel extra inzet van datamanagers in de ziekenhuizen die met deze ICT-systemen kunnen werken. Door de regie bij klinisch onderzoek weer meer bij artsen en verpleegkundigen neer te leggen, verwacht ik dat we de belangrijke vragen voor mensen met kanker beter kunnen beantwoorden. Dit betekent niet alleen winst voor de portemonnee, maar ook voor de patiënt.”