Nieuwe antistoffen ontwikkeld die ontstekingen bij auto-immuunziekten kunnen remmen

Tijdschrift

Nature Communications (2025)

Auteurs

Holtrop T, Brandsma AM, Feitsma LI, [...], Urbanus RT, [...], Schutgens REG, [...], Leusen JHW.

Samenvatting in het Nederlands

Nieuwe antistoffen ontwikkeld die ontstekingen bij auto-immuunziekten kunnen remmen

Een internationaal onderzoeksteam onder leiding van het UMC Utrecht heeft twee ‘first-in-class’ antistoffen ontwikkeld en gekarakteriseerd die specifiek de hoog-affiene IgG-receptor FcγRI blokkeren. Hun bevindingen openen nieuwe perspectieven voor therapieën die FcγRI-gedreven ontsteking bij auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis (RA), systemische lupus erythematosus (SLE) en immuuntrombocytopenie (ITP) kunnen moduleren.

FcγRI, ook bekend als CD64, is een receptor met hoge affiniteit op myeloïde cellen die bindt aan het Fc-gedeelte van immunoglobuline G (IgG) antistoffen. Deze receptor speelt een belangrijke rol in de afweer door cellulaire functies te activeren zoals fagocytose en de productie van cytokinen. In een normale immuunreactie wordt FcγRI geactiveerd door immuuncomplexen — clusters van antistoffen die gebonden zijn aan ziekteverwekkers, waardoor deze kunnen worden opgeruimd. Bij auto-immuunziekten richt het immuunsysteem zich echter ten onrechte tegen het eigen lichaam (zoals tegen gewrichtseiwitten bij RA, nucleaire antigenen bij SLE of bloedplaatjes bij ITP), wat leidt tot de productie van autoantistoffen die immuuncomplexen vormen. Deze foutieve complexen activeren FcγRI onnodig, wat chronische ontsteking en weefselschade veroorzaakt.

Het onderzoek, geleid door Prof. Jeanette Leusen, PhD, van de onderzoeksgroep Antibody Therapy aan het Center for Translational Immunology (UMC Utrecht) en uitgevoerd door promovendus Tosca Holtrop, MSc, was een echte teamprestatie, in samenwerking met experts van de Universiteit Kiel (Duitsland), het Leids Universitair Medisch Centrum, de Universiteit Utrecht en de Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (Duitsland).

Ontdekking van 'first-in-class' antistoffen

Al meer dan 30 jaar proberen wetenschappers antistoffen te ontwikkelen tegen het IgG-bindingsdomein van CD64, maar door de extreem hoge affiniteit van de receptor voor IgG was dit met eerdere technologieën onmogelijk. Door de unieke UMAB-immunisatiemethode te combineren met moderne ‘phage display’-antilichaambibliotheken wist het team, samen met Prof. Matthias Peipp, PhD (Universiteit Kiel, Duitsland), deze uitdaging te omzeilen door het Fc-gedeelte van de antistoffen uit te sluiten. Hierdoor konden zij twee unieke Fc-stille antistoffen ontdekken, C01 en C04, die uitsluitend via hun Fab-domeinen binden aan FcγRI. Kristalstructuuranalyse door Prof. Bert Janssen, PhD, en Louris Feitsma, PhD (beiden Universiteit Utrecht), bevestigde dat C01 precies bindt binnen de IgG-bindingsplaats op EC2, waardoor binding wederzijds exclusief is.

Hoge affiniteit voor FcγRI

Uit kwantitatieve bindingsstudies bleek dat beide antistoffen een hogere affiniteit voor FcγRI hebben dan humaan IgG, waardoor ze IgG of pathogene immuuncomplexen tot 60 procent kunnen verdringen en de binding tot 90 procent kunnen blokkeren. Belangrijk is dat geen van beide antistoffen FcγRI activeerde — een cruciaal verschil met eerdere anti-FcγRI-antistoffen, die onbedoeld receptorclustering en cytokineafgifte konden veroorzaken.

Met ondersteuning van Prof. Roger Schutgens, MD PhD, en dr. Rolf Urbanus, MD PhD (beiden UMC Utrecht), werd een in vitro model voor immuun trombocytopenie (ITP) opgezet. Hierin verhinderden C01 en C04 effectief dat geopsoneerde bloedplaatjes zich konden binden aan immuuncellen van ITP-patiënten. In een preklinisch in vivo ITP-model, uitgevoerd door Prof. Anja Lux, PhD, PhD (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Duitsland), verminderden de antistoffen de IgG-afhankelijke afbraak van bloedplaatjes aanzienlijk. In samenwerking met Prof. René Toes, PhD (LUMC), werden de antistoffen ook getest in in vitro RA-modellen, waar ze effectief voorkwamen dat door patiënten geproduceerde autoantistof-immuuncomplexen zich konden binden aan monocyten, macrofagen en neutrofielen van gezonde donoren.

Veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen

Het onderzoek laat zien dat directe Fab-gemedieerde remming van FcγRI zowel haalbaar als effectief is. Dit opent een nieuwe route voor de behandeling van auto-immuunziekten waarbij IgG-autoantistofcomplexen een centrale rol spelen. Door immuuncomplex-gedreven activatie te voorkomen zonder de receptor zelf te activeren, vormen C01 en C04 een veelbelovende volgende stap richting gerichte, ontstekingssparende immunotherapie. “Ik denk dat we eindelijk de speld in de hooiberg hebben gevonden, na meer dan tien jaar zoeken en dankzij een echte teamprestatie,” zegt Prof. Jeanette Leusen, hoofdonderzoeker van de studie. “Elke onderzoekspartner leverde een cruciaal onderdeel: van antistofontwikkeling en structuuronderzoek tot patiëntmateriaal en preklinische modellen. Alleen gezamenlijk konden we dit bereiken. Deze antistoffen bieden niet alleen een uniek hulpmiddel voor het bestuderen van FcγRI-biologie, maar zijn ook veelbelovend als therapeutische kandidaten voor auto-immuun- en infectieziekten.”

De volgende stappen zijn onder meer verdere affiniteitverhoging van de antistoffen om blokkade en verdringing te verbeteren, evenals humanisatie van de oorspronkelijk muis-afgeleide antistoffen om immunogeniciteit te verminderen en toekomstige klinische ontwikkeling mogelijk te maken. De nieuwe antistoffen zijn al gepatenteerd door Utrecht Holdings, en er wordt gewerkt aan het vinden van partners voor klinische ontwikkeling.

Link naar het wetenschappelijke artikel (Engels): https://www.nature.com/articles/s41467-025-65133-z.

Samenvatting in het Engels

New antibodies developed that can inhibit inflammation in autoimmune diseases

An international research group directed by UMC Utrecht have developed and characterized two first-in-class antibodies that specifically block the high-affinity IgG receptor FcγRI. Their findings open new perspectives for therapeutic modulation of FcγRI-driven inflammation in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE) and immune thrombocytopenia (ITP).

FcγRI, also known as CD64, is a high-affinity receptor on myeloid cells that binds to the Fc region of immunoglobulin G (IgG) antibodies. It plays a key role in the immune defense by triggering cellular functions such as phagocytosis and cytokine production. In a normal immune response, FcγRI is activated by immune complexes — clusters of antibodies bound to pathogens, which mark them for clearance. In autoimmune diseases, however, the immune system mistakenly targets the body’s own tissues (such as joint proteins in RA, nuclear antigens in SLE, or platelets in ITP), which results in the production of autoantibodies that form immune complexes. These misdirected complexes activate FcγRI unnecessarily, driving chronic inflammation and subsequent tissue damage.

The study, led by Prof. Jeanette Leusen, PhD from the Antibody Therapy research group at the Center for Translational Immunology (UMC Utrecht) and carried out by PhD candidate Tosca Holtrop, MSc, was a true team effort, in collaboration with experts from Kiel University (Germany), Leiden University Medical Center, Utrecht University, and Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg (Germany).

Discovery of first-in-class antibodies

For over 30 years, scientists have tried to generate antibodies against the IgG-binding domain of CD64, but the receptor’s extremely high affinity for IgG made this impossible with earlier technologies. Combining the UMAB unique immunization method with modern phage display antibody libraries, the team, together with Prof. Matthias Peipp, PhD (Kiel University, Germany), bypassed this challenge by excluding the Fc region of the antibodies. This allowed them to discover two unique Fc-silent antibodies, C01 and C04, that bind purely via their Fab domains to FcγRI. Crystal structural analysis by Prof. Bert Janssen, PhD and Louris Feitsma, PhD (both Utrecht University) confirmed that C01 binds precisely within the IgG-binding site on EC2, making binding mutually exclusive.

High affinity for FcγRI

Quantitative binding studies revealed that both antibodies have higher affinity for FcγRI than human IgG, allowing them to efficiently displace IgG or pathogenic immune complexes up to 60 percent and block binding up to 90 percent. Importantly, neither antibody triggered FcγRI activation, a critical distinction from earlier anti-FcγRI antibodies, which could inadvertently trigger receptor clustering and cytokine release.

With support from Prof. Roger Schutgens, MD PhD and Rolf Urbanus, MD PhD (both UMC Utrecht) an in vitro model for immune thrombocytopenia was set-up, where C01 and C04 effectively inhibited opsonized platelets from binding to immune cells from ITP patients. In a preclinical in vivo ITP model, conducted by Prof. Anja Lux, PhD (Friedrich-Alexander University, Erlangen-Nürnberg, Germany), the antibodies significantly reduced IgG-dependent platelet depletion. In collaboration with Prof. René Toes, PhD (LUMC), the antibodies were also tested in an in vitro RA models, where they effectively inhibited patient-derived autoantibody–immune complex binding to monocytes, macrophages, and neutrophils from healthy donors.

Promising therapeutic candidate drugs

The study demonstrates that direct Fab-mediated inhibition of FcγRI is feasible and effective, opening a new avenue for treating autoimmune diseases characterized by IgG-autoantibody complexes. By preventing immune complex–driven activation without triggering the receptor, C01 and C04 represent a promising next step toward targeted, inflammation-sparing immunotherapy. “I think we found the needle in the haystack, after searching over a decade and thanks to a true team effort,” says Prof. Jeanette Leusen, principal investigator of the study. “Each research partner contributed a critical piece, from antibody discovery and structure determination to patient sample testing and preclinical models. Only together could we bring this to fruition. These antibodies not only provide a unique tool for studying FcγRI biology, but also hold promise as therapeutic candidates in autoimmune and infectious diseases.”

Next steps include affinity maturation of the antibodies to further enhance blocking and displacement, as well as humanization of the initially mouse-derived antibodies to reduce immunogenicity and enable future clinical development. The new antibodies have already been patented by the Utrecht Holdings, and efforts are being made to find partners for clinical development.

Link to the scientific article: https://www.nature.com/articles/s41467-025-65133-z.