Onderzoekers uit de groepen van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut/UMC Utrecht), Teun de Boer (UMC Utrecht) en Kelly Smith (University of Melbourne) ontdekten dat een nog heel onbekend gen genaamd Tmem161b een belangrijke rol speelt in de regulatie van het hartritme. Mutaties in dit gen verstoren de elektrische stroompjes die door het hart lopen – zogenoemde actiepotentialen – bij zebravissen en muizen. De vorm en de frequentie van deze actiepotentialen zijn bepalend voor het hartritme. De onderzoekers hopen dat hun bevindingen op de lange termijn kunnen bijdragen aan een betere diagnose en behandeling van hartritmestoornissen bij mensen. De studie is op 15 februari gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift PNAS.

Hartritmestoornissen
Bij een hartritmestoornis klopt het hart te snel, te langzaam of onregelmatig. In ernstige gevallen wordt het bloed niet meer goed door het lichaam gepompt en kan iemand zelfs komen te overlijden. Er lopen elektrische stroompjes door het hart – ook wel actiepotentialen genoemd – die ervoor zorgen dat hartspiercellen opeenvolgend kunnen samentrekken. Als de vorm en geleiding van de actiepotentialen verstoord raakt, kan een hartritmestoornis ontstaan. Over hoe dit precies werkt is echter nog veel onbekend. De groepen van Jeroen Bakkers (Hubrecht Instituut/UMC Utrecht) en Kelly Smith (University of Melbourne) onderzoeken hoe het hartritme wordt gereguleerd en welke genen daarbij betrokken zijn.

Mutaties in Tmem161b
In hun nieuwe paper, gepubliceerd in PNAS, laten de onderzoekers zien dat het Tmem161b eiwit een belangrijke rol speelt in de regulatie van het hartritme bij in ieder geval twee diersoorten: de zebravis en de muis. De onderzoekers zagen dat een deel van een groep zebravisembryo’s een verstoord hartritme had en deze aandoening werd herleid naar een mutatie in Tmem161b. Ook in muizen zorgde een mutatie in Tmem161b voor afwijkingen in de functie van het hart. Homozygote mutaties – dat wil zeggen, mutaties die voorkomen op beide kopieën van het gen – zijn niet verenigbaar met leven; dieren met deze dubbele mutatie overlijden vroegtijdig. Ook in mensen lijkt dit het geval te zijn. Dieren met een heterozygote mutatie – een mutatie op één kopie van het gen – worden wel volwassen, maar lijken vervolgens gevoeliger voor het ontwikkelen van hartritmestoornissen. “Of dit in mensen ook zo is, weten we nog niet. Dat moet verder onderzoek uitwijzen”, vertelt Lotte Koopman, onderzoeker bij het project.

Calcium en kalium
Door gespecialiseerde metingen konden de onderzoekers de elektrische stroompjes in de hartspiercellen meten. Deze bleken ernstig verstoord in zowel muis als zebravis. “Mutaties in het Tmem161b-gen beïnvloeden de calcium- en kaliumstromen in de hartspiercellen en hierdoor kan er spontaan een verstoord hartritme ontstaan.”, legt Koopman uit.  De calcium en kalium stromen spelen namelijk een belangrijke rol bij het ontstaan van de actiepotentialen die ervoor zorgen dat het hart ritmisch klopt. “Tmem161b is dus, in ieder geval bij zebravissen en muizen, direct betrokken bij de regulatie van het hartritme,” aldus Koopman.

Behandeling van hartritmestoornissen
De nieuw ontdekte functie van Tmem161b en het effect van mutaties hierop roepen bij de onderzoekers weer nieuwe vragen op. “We weten nu dát maar nog niet precies hóe het gen de calcium- en kaliumstromen reguleert en welke genen daar eventueel nog meer bij betrokken zijn. Dat is iets om verder uit te zoeken. Verder is het nu belangrijk om de functie van Tmem161b en het effect van eventuele mutaties ook in mensen te onderzoeken. Hopelijk kunnen we daarmee op de lange termijn een betere diagnostiek en aanvullende behandelingen voor hartritmestoornissen ontwikkelen.”

Publicatie
The zebrafish grime mutant uncovers an evolutionarily conserved role for Tmem161b in the control of cardiac rhythm. Charlotte D. Koopman, Jessica De Angelis, Swati P Iyer, Arie O Verkerk, Jason Da Silva, Angela Jeanes, Gregory J Baillie, Scott Paterson, Samuel D. Robinson, Laurence Garric, Cas Simons, Irina Vetter, Benjamin M Hogan, Teun P de Boer, Jeroen Bakkers and Kelly A Smith. PNAS (2021).

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Instituut en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Teun de Boer is associate professor bij de afdeling Medische Fysiologie aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht.

Kelly Smith is lab hoofd bij de afdeling fysiologie aan de University of Melbourne.

*Foto: De groene kleur staat voor de expressie van Tmem161b in de hartspiercellen van een jonge zebravis. Originele afbeelding in Koopman et al., PNAS, 2021.