Negen onderzoeksteams ontvangen ZonMw-subsidie
Negen onderzoeksteams van UMC Utrecht zijn betrokken bij projecten die een ZonMw Open Competitie-subsidie hebben ontvangen. In totaal zijn 31 projecten toegekend. Deze subsidie ondersteunt vernieuwend onderzoek op het gebied van gezondheid en innovatie.
De ZonMw Open Competitie biedt onderzoeksteams de ruimte om nieuwe ideeën te verkennen en samen te werken, wat leidt tot hoogwaardig en baanbrekend onderzoek. Het stimuleert samenwerking en geeft onderzoekers de vrijheid om belangrijke vragen te onderzoeken zonder vaste thema’s. Het totale budget voor alle toegekende projecten bedraagt €25 miljoen.
De volgende projecten waarbij UMC Utrecht betrokken is, hebben subsidie gekregen (in alfabetische volgorde):
Cellulaire basis van klinische heterogeniteit bij de neuro-ontwikkelingsstoornissen SETD1A en SETD1B
Onur Başak (UMC Utrecht), Noelia Antón Bolaños (UMC Utrecht) & Stefan Barakat (Erasmus University)
Ongeveer 15% van de kinderen en jongeren wereldwijd heeft een ontwikkelingsstoornis van de hersenen. Deze aandoeningen gaan vaak samen met klachten zoals spraakproblemen, gedragsproblemen en epilepsie. Tegelijkertijd kunnen de klachten sterk verschillen, zelfs bij mensen met dezelfde diagnose. Dit maakt het lastig om de oorzaken van deze stoornissen goed te begrijpen en passende behandelingen te ontwikkelen.
Recent onderzoek laat zien dat de manier waarop DNA in cellen is verpakt een belangrijke rol speelt. Hoe DNA verpakt is, bepaalt welke genen aan of uit staan en hoe DNA georganiseerd wordt in onze cellen. De genen SETD1A en SETD1B zijn belangrijk voor dit proces. Daarom onderzoekt dit project hoe veranderingen in deze genen bijdragen aan de verschillen in klachten.
Hiervoor gebruiken de onderzoekers stamcellen van patiënten om menselijke hersencellen te maken in het lab. Met geavanceerde technieken bestuderen ze hoe variaties in SETD1A- en SETD1B-genen de ontwikkeling van zenuwcellen beïnvloeden en leiden tot verschillende ziektebeelden. Dit onderzoek helpt om beter te begrijpen hoe deze ontwikkelingsstoornissen ontstaan en kan bijdragen aan meer gerichte en persoonlijke behandelingen in de toekomst.
De zenuwslopende communicatie tussen spier en neuron in myotone dystrofie
Jeroen Pasterkamp (UMC Utrecht), Hans van Bokhoven (Radboud UMC) & Rick Wansink (Radboud UMC)
Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een erfelijke spierziekte die ontstaat door een fout in het DNA. Door deze fout worden bepaalde RNA-moleculen verkeerd gevouwen en gaan ze zich ophopen. Dit zorgt uiteindelijk voor problemen in de spierfunctie.
Veel onderzoek naar DM1 richt zich op de spieren, maar er zijn ook aanwijzingen dat er iets misgaat in de verbinding tussen zenuwen en spieren (neuromusculaire junctie). Hoe dit precies gebeurt, is echter nog niet duidelijk.
In dit project maken onderzoekers nieuwe modellen met stamcellen van patiënten. Hiermee kunnen ze de neuromusculaire juncties nabootsen en onderzoeken wat er op verschillende niveaus misgaat bij patiënten die lijden aan DM1. Daarnaast onderzoeken ze of de problemen in deze verbindingen te herstellen zijn.
Uiteindelijk willen de onderzoekers meer inzicht krijgen in hoe DM1 zowel spieren als het zenuwstelsel aantast. Ook kan het helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen, zonder dat daar proefdieren voor nodig zijn.
Een andere kijk op regulatie in de lever
Saskia van Mil (UMC Utrecht) & Denise Okafor (Penn State University)
Onze lever gebruikt speciale eiwitten, zogeheten nucleaire receptoren, om te regelen hoe we vetten en suikers opslaan en gebruiken. Drie belangrijke receptoren (FXRα, LXRα en PPARα) worden gebruikt als aangrijppunten voor geneesmiddelen die kunnen helpen bij metabole ziektes zoals diabetes en een hoog cholesterol. Dit veroorzaakt echter vaak bijwerkingen.
Lange tijd werd gedacht dat deze receptoren altijd samenwerken met een partnereiwit, RXR. Recent onderzoek heeft echter aangetoond dat FXRα ook zonder RXR kan werken. Het kan zich aan zichzelf binden en op andere plekken in het DNA actief zijn, waardoor andere genen worden aangezet dan in samenwerking met RXR. Dit laat zien dat nucleaire receptoren flexibeler en complexer werken dan eerder gedacht.
In dit project gaan de onderzoekers in kaart brengen hoe vaak deze alternatieve bindingsvormen voorkomen, hoe ze de leverfunctie veranderen en of de onderzoekers die bindingen kunnen sturen om veiligere en effectievere geneesmiddelen voor metabole ziekten te ontwikkelen.
ENDO-SAB: het ontrafelen van immuunendotypes bij Staphylococcus aureus bacteriëmie
András Spaan (UMC Utrecht) & Reinout van Crevel (Radboud UMC), namens het team van UMC Utrecht (Marjolein Hensgens, Olaf Cremer, Bart Bardoel en Anita Schürch) & het Radboud UMC (Jaap ten Oever, Mihai Netea, Ilse Kouijzer)
Een bloedbaaninfectie met Staphylococcus aureus (SAB) is een ernstige aandoening die kan variëren van mild tot levensbedreigend, zoals sepsis. Het is nog onduidelijk waarom de ene patiënt ernstig ziek wordt en de andere niet.
Het ENDO-SAB-project onderzoekt of verschillen in de ontstekingsreactie van het lichaam, zogeheten ‘immuunprofielen’, dit kunnen verklaren. Bij andere infecties blijken deze profielen belangrijk, maar bij SAB zijn ze nog niet onderzocht.
Om dit te begrijpen, zullen de onderzoekers grote groepen patiënten met geavanceerde technieken bestuderen om immuunreacties op moleculair niveau in kaart te brengen. Ze identificeren hiervoor verschillende immuunprofielen, koppelen deze aan ziekteverloop en onderzoeken hoe erfelijke factoren en afweerreacties tegen het eigen lichaam hieraan bijdragen.
Mechanisch geheugen als drijvende kracht achter uitzaaiingen bij darmkanker
Onno Kranenburg (UMC Utrecht), Jeroen Hagendoorn (UMC Utrecht), Martijn Gloerich (UMC Utrecht) & Gijsje Koenderink (TU Delft)
Kanker is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Patiënten overlijden meestal als gevolg van de vorming van uitzaaiingen. Huidig onderzoek naar hoe uitzaaiingen zich gedragen concentreert zich vooral op genetica, celbiologie en immunologie.
Tumorcellen ondervinden echter ook allerlei mechanische krachten, zoals de druk van omliggend weefsel. Dit gebeurt zowel in de oorspronkelijke tumoren als tijdens uitzaaiingen naar andere organen. De tumorcellen reageren op deze krachten door overlevingsprogramma’s te activeren, wat resulteert in agressiever gedrag.
Zelfs tijdelijke mechanische krachten kunnen langdurige veranderingen in gedrag veroorzaken. Dit fenomeen wordt ‘mechanisch geheugen’ genoemd. Eerder onderzoek van dit team geeft sterke aanwijzingen dat het mechanische geheugen van darmkankercellen geactiveerd wordt tijdens uitzaaiingen naar de longen.
In dit project brengen de onderzoekers in kaart hoe het mechanisch geheugen precies geactiveerd wordt en hoe dit bijdraagt aan de vorming van uitzaaiingen. Deze kennis kan helpen om uitzaaiingen te voorkomen en beter te diagnosticeren en behandelen.
Neurologische ontwikkelingsstoornissen in IEI - interactie tussen hersenen en het immuunsysteem
Theo van den Broek (UMC Utrecht), Virgil Dalm (Erasmus MC, coördinator), Ines da Silva Serra (Erasmus MC), Serge Dumoulin (Spinoza Centre for Neuroimaging) & Marlou Kooiker (Erasmus MC)
Mensen met een complexe aangeboren afweerstoornis hebben een hoger risico op infecties, auto-immuunziekten en soms kanker. Maar deze ziekten kunnen ook gepaard gaan met neurologische ontwikkelingsstoornissen. Deze krijgen nog relatief weinig aandacht, omdat ze als minder direct levensbedreigend worden beschouwd.
Het IMBRAIN-project wil deze klachten beter begrijpen door te kijken naar een specifieke erfelijke afweerstoornis (APDS). Het doel is om te begrijpen hoe problemen in het brein en gedrag ontstaan bij APDS en of deze beïnvloedbaar of behandelbaar zijn.
Daarvoor gebruiken de onderzoekers een translationele aanpak met muismodellen, hersenscans en bloedonderzoek. Daarnaast gebruiken ze een speciale mobiele app om te kijken naar leren, gedrag en de hersenstructuur. Ook testen ze een bestaand medicijn voor APDS (leniolisib) dat mogelijk helpt voor zowel herstel van het afweersysteem als de hersenfunctie.
Dit onderzoek kan leiden tot betere herkenning van klachten, gerichtere behandelingen en minder stigma. Ook laat het zien dat erfelijke afweerstoornissen het hele lichaam beïnvloeden en vragen om een bredere aanpak van zorg.
Onderzoek naar de neuroplastische effecten van Elektroconvulsietherapie (ECT) in depressie
Annemieke Dols (UMC Utrecht), Edwin van Dellen (UMC Utrecht), Karel Scheepstra (Amsterdam UMC), Linda Douw (Amsterdam UMC), Philip van Eijndhoven (Radboud UMC) & Inge Huitinga (Nederlands Herseninstituut)
Onze hersenen zijn in staat zich voortdurend aan te passen. Zo kunnen ze bijvoorbeeld nieuwe verbindingen vormen tussen zenuwcellen. Dit vermogen wordt neuroplasticiteit genoemd en is belangrijk voor herstel van verschillende psychiatrische aandoeningen, zoals schizofrenie en depressie.
Elektroconvulsietherapie (ECT) is momenteel een van de meest invasieve behandelingen waarmee neuroplasticiteit versterkt kan worden en daarmee psychiatrische aandoeningen behandeld kunnen worden. Tijdens ECT zorgt een korte elektrische prikkel voor een gecontroleerde aanval in de hersenen. Hoewel ECT zeer effectief is, begrijpen onderzoekers nog niet volledig welke veranderingen het in de hersenen veroorzaakt. Dit project heeft als doel te onderzoeken hoe ECT het brein op meerdere niveaus beïnvloedt.
De onderzoekers zullen hersenscans gebruiken bij patiënten die ECT ondergaan om veranderingen in hersenstructuur, -functie en -verbindingen te meten. Daarnaast zullen zij gedoneerd hersenweefsel bestuderen van mensen die ECT hebben gekregen, om veranderingen op celniveau te onderzoeken. Door deze benaderingen te combineren, willen de onderzoekers biologische kenmerken identificeren die verklaren hoe ECT werkt en zo psychiatrische behandelingen verbeteren.
Reparatie van mitochondriële mutaties in nierorganoïden van patiënten met erfelijke tubulopathie
Marianne Verhaar (UMC Utrecht), Martijn Koppens (WKZ/UMC Utrecht) & Jeroen de Baaij (Radboud UMC Nijmegen)
Niertubulopathieën vormen een groep genetische nierziekten waarbij de nierbuisjes (niertubuli) niet goed werken. Er zijn momenteel geen effectieve behandelingen voor deze aandoeningen.
Mitochondriën zijn de energiecentrales van de cel en spelen een belangrijke rol in de niertubuli, die grote hoeveelheden energie nodig hebben voor ionentransport: het actief verplaatsen van geladen deeltjes in en uit cellen.
Recente studies tonen aan dat mutaties in mitochondriaal DNA mogelijk vaker voorkomen bij niertubulopathieën dan eerder werd gedacht. Onderzoek wordt echter beperkt door het gebrek aan nauwkeurige laboratoriummodellen en de moeilijkheid om mitochondriaal DNA te bewerken.
Het REPAIR-project brengt verschillende expertises samen om deze uitdagingen aan te pakken. Onderzoekers gebruiken niermodellen op basis van patiëntcellen en passen geavanceerde genbewerkingstechnieken toe om mutaties in mitochondriaal DNA te corrigeren. Vervolgens bestuderen zij hoe dit het ionentransport in niertubuli beïnvloedt. Deze geïntegreerde aanpak belooft niet alleen het begrip van de ziekte te vergroten maar opent ook de weg naar verbeterde diagnostiek en toekomstige behandelingen.
Ruis in eiwitexpressie tijdens vroege ontwikkeling en de mogelijke rol in ontwikkelingsstoornissen
Boudewijn Burgering (UMC Utrecht) & Maike Hansen (Radboud Universiteit)
Complexe organismen, zoals de mens, ontstaan uit een kleine groep identieke cellen die zich geleidelijk ontwikkelen tot vele verschillende celtypen. Dit proces vereist dat cellen zeer nauwkeurige beslissingen nemen over hun lot. Als dit misgaat, kan dat leiden tot ernstige ontwikkelingsstoornissen. Traditioneel worden deze aandoeningen verklaard door genetische mutaties, maar nieuw onderzoek suggereert dat ook niet-genetische factoren een belangrijke rol kunnen spelen.
Recent onderzoek laat zien dat willekeurige schommelingen in genactiviteit (genexpressieruis) een sleutelrol spelen bij de beslissing van een cel om over te gaan naar een nieuwe celidentiteit.
In dit project bestuderen de onderzoekers hoe cellen deze ruis reguleren, hoe dit wordt gebruikt om veranderingen in celidentiteit te sturen en hoe dit een correcte ontwikkeling garandeert. Met behulp van geavanceerde single-cell technologie meten de onderzoekers ruis voor het eerst direct op eiwitniveau en identificeren ze de factoren die dit proces aansturen.
Door bloot te leggen hoe ruis wordt gecontroleerd, willen de onderzoekers nieuwe mechanismen ontdekken die betrokken zijn bij zowel gezonde embryonale ontwikkeling als bij het ontstaan van ziekten.
Over de ZonMw Open Competitie
De ZonMw Open Competitie is bedoeld voor sterke onderzoeksteams die hun onderzoek willen vernieuwen, zowel in de inhoud als in de samenwerking. Het doel is om ruimte te geven aan samenwerken in teams, zodat nieuwe ideeën ontstaan en onderzoek verder gaat dan bestaande grenzen.
Dit programma stimuleert creatieve samenwerking en nieuwsgierigheid. Onderzoekers krijgen de ruimte om nieuwe vragen te stellen en vernieuwend onderzoek te doen van hoge kwaliteit.
Er zijn geen vaste thema’s. Onderzoekers uit alle vakgebieden kunnen meedoen, zolang hun onderzoek gaat over gezondheid, zorg of innovatie. Het gaat vooral om ideeën die echt vernieuwend zijn en nieuwe inzichten kunnen opleveren.